Не от рака, так от Альцгеймера

Новое лекарство от болезни Альцгеймера предложили ученые из Йельского университета (Kaufman et al., Fyn inhibition rescues established memory and synapse loss in Alzheimer mice). Примечательно в этом лекарстве то, что не такое уж оно и новое — вещество AZD0530 было разработано как лекарство от рака фармацевтическим гигантом «АстраЗенека». Но как лекарство от рака оно не показало никаких вселяющих оптимизм результатов, и было бы забыто, если бы не новый проект NIH.

Национальные институты здоровья (NIH) — основной государственный орган в США, регулирующий биомедицинские исследования. Значительная часть государственного финансирования распределяется ими.

Недавно они запустили проект, дающий второй шанс неработающим лекарствам. Чтобы начались клинические испытания нового лекарства на людях, оно должно оказаться эффективным при лечении животных моделей болезни. Потом нужно получить разрешение контролирующих органов, и можно начинать испытания на людях. Первые стадии клинических испытаний в большей степени посвящены доказательству безопасности лекарства, исследованию возможных побочных эффектов и подбору дозы. В них участвует довольно мало людей, часто не больше десятка добровольцев, но все это занимает не так мало времени. К третьей фазе клинических испытаний число участников в некоторых случаях может достигать нескольких тысяч, но обычно числа гораздо скромнее. Основываясь на результатах третьей фазы, обычно уже принимают решение о допуске препарата на рынок, но исследование продолжается и после.

Иногда понимание того, что препарат неэффективен, приходит уже после выпуска на рынок, и очень часто — как раз во время третьей фазы. К этому моменту на разработку и исследование лекарства потрачено много времени и денег (фармкомпании обычно закладывают эти расходы в цены успешных эффективных препаратов).

Но человеческий организм устроен очень сложно, и это дает лекарствам, оказавшимся неэффективными против какой-то одной болезни второй шанс. Например, белок, с которым должно взаимодействовать лекарство, может оказаться вовлечен в регуляцию сразу нескольких процессов. Или не очень эффективный ингибитор одного белка благодаря своей пространственной структуре окажется эффективным ингибитором другого. Похожая история вышла с популярнейшим лекарством силденафилом (известным под названием «Виагра»): его разрабатывали для лечения ишемической болезни сердца, но кровоток в коронарных сосудах не улучшился, зато улучшился в малом тазу (подробнее об этом и других похожих случаях можно почитать в заметке «Побочные эффекты или новые свойства?»).

Это не очень редкая ситуация, но такой эффект не так просто обнаружить. В самом деле, нельзя случайно увидеть, что лекарство эффективно против другой болезни, если участники испытаний этой второй болезнью не болеют. То есть нужно, чтобы эффект можно было наблюдать и у здоровых людей (как в случае с силденафилом) или чтобы среди участников испытаний оказались люди, страдающие второй болезнью тоже.

Но все-таки в некоторых случаях на основании наших знаний об устройстве живой природы вообще и человеческого организма в частности можно предположить, где именно лекарство может оказаться эффективным.
Вещество AZD0530 (саракатиниб) — ингибирует киназы семейства Sfk. Киназы — это регуляторные белки, которые активируют другие белки, фосфорилируя их. Как правило, повышенная активность киназ связана с более быстрым ростом и размножением клеток. Поэтому вышедшие из-под контроля киназы часто обнаруживаются в опухолевых клетках. В некоторых случаях их выход из-под контроля оказывается непосредственной причиной злокачественной трансформации клетки, иногда просто делает уже появившуюся опухоль более агрессивной.

Вообще киназы участвуют во многих клеточных процессах, и к возникновению патологии приводит не сама по себе их активность, а избыточная активность. Избыточная активность киназ (избыточное фосфорилирование тау-белка) — один из аспектов патогенеза болезни Альцгеймера.

Широко известно, что симптомы болезни Альцгеймера вызываются агрегацией неправильно свернутого белка, бета-амилоида. Менее известно, что кроме этого в клетках мозга больных присутствует аномальный тау-белок. Среди ученых нет единого мнения о том, какой механизм вносит больший вклад в патогенез. В норме фосфорилированный тау-белок стабилизирует микротрубочки — составные части цитоскелета. Но при избыточном фосфорилировании тау-белка (избыточной активности соответствующих киназ) он больше не может поддерживать цитоскелет, а вместо этого слипается в комки. А стабильность цитоскелета для нейтронов особенно важна из-за их специфической формы.

Поэтому авторы работы предположили, что если использовать AZD0530 в качестве ингибитора киназы тау-белка, то симптомы болезни Альцгеймера отступят. Мышам с болезнью Альцгеймера на протяжении четырех недель давали лекарства и обнаружили, что у них улучшилась пространственная память (они стали быстрее ориентироваться в лабиринте). На клеточном уровне также были заметны улучшения. Примечательно, что никаких изменений в метаболизме бета-амилоида не произошло, то есть результаты работы скорее свидетельствуют, что решающий вклад в симптоматику вносит аномалия тау-белка, а не бета-амилоида.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru