Недостаток AMPK в хондроцитах ускорил прогрессирование связанного с старением остеоартрита у взрослых мышей

Разработчик

Шенг Чжоу, Ванли Лу, Лянг Чен, Кинг Цзян и др.

Описание технологии

Остеоартрит − прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, которое связано как с травмой суставов, так и со старением. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что энергетический сенсор − АМФ-активированная протеинкиназа (AMPK) − может быть перспективной терапевтической мишенью для лечения остеоартрита, учитывая, что активация AMPK в хондроцитах приводит к анти-катаболическим и анти-апоптотическим эффектам in vitro, а AMPK оказывает защитное действие в модели остеоартрита на животных. Кроме того, сниженная активность AMPK была обнаружена в хрящах при остеоартрите. Терапия, имеющая мишенью AMPK, представляет собой эффективную стратегию лечения остеоартрита и привлекает все большее внимание. Тем не менее, до сих пор нет генетических данных для того, чтобы понять точную роль AMPK в гомеостазе суставных хрящей во взрослом возрасте.

Разработчики технологии исследовали роль AMPK в поддержании здорового состояния суставного хряща и развитии остеоартрита. Используя мышей с тамоксифен-индуцибельным, специфичным к хрящам условным нокаутом α1 субъединицы AMPK (AMPKα1 cKO), а также мышей с условным нокаутом α2 субъединицы AMPK (AMPKα2 cKO) и условным двойным нокаутом α1 и α2 субъединиц AMPK (AMPKα cDKO), они обнаружили, что по сравнению с однопометными мышами дикого типа у мышей-мутантов развивается более тяжелый хирургически индуцированный остеоартрит, особенно у мышей с AMPK cDKO. Кроме того, у мышей самцов с AMPKα cDKO в отличие от самок с этой мутацией в 12-месячном возрасте наблюдались тяжелые спонтанные поражения по типу возрастного остеоартрита. У хондроцитов, выделенных из организма мышей с AMPKα cDKO, развивался катаболический ответ при стимуляции интерлейкином-1β. Кроме того, в хряще мышей с AMPKα cDKO была обнаружена повышенная экспрессия матричной металлопротеиназы-3, матричной металлопротеиназы-13 и субъединицы р65 ядерного транскрипционного фактора фосфо-NF-κB, а также повышенные уровни апоптотических маркеров при сравнении этих мышей in vivo с однопометными мышами дикого типа. Полученные результаты показывают, что активность AMPK в хондроцитах важна для поддержания гомеостаза суставов и развития остеоартрита.

Практическое применение

Таким образом, исследование, поддерживающее эту технологию, продемонстрировало, что специфическая к хрящевой ткани делеция AMPKα во взрослом возрасте приводила к ускоренному прогрессированию остеоартрита в модели на мышах. Учитывая, что фармакологические активаторы, нутрицевтики, диеты с ограничением калорий и физические упражнения активируют AMPK, будущие исследования, основанные на результатах этой технологии и направленные на усиление активности AMPK в хряще, приведут к созданию новых, эффективных стратегий лечения остеоартрита.

Лаборатории

• Department of Sports Medicine and Adult Reconstructive Surgery, Drum Tower Hospital, School of Medicine, Nanjing University, Nanjing (China)
• Laboratory for Bone and Joint Disease, Model Animal Research Center (MARC), Nanjing University Nanjing (China)
• State Key Laboratory of Analytical Chemistry for Life Science, Nanjing University Nanjing (China)

Ссылки

Публикации

• Zhou, Sh. et al. «AMPK deficiency in chondrocytes accelerated the progression of instability-induced and ageing-associated osteoarthritis in adult mice." 7 Scientific Reports (2017): 43245.
• Cai, D. et al. «Histone deacetylase inhibition activates Nrf2 and protects against osteoarthritis." 17 Arthritis Res. Ther. (2015): 269.