Intestinal tuft cells regulation mechanisms for crypt restitution following radiation injury: interplay between stem cells and diverse cell types

Разработчики

Партасарати Чандракесан, Рэндел Мэй, Майкл С. Броунз, Кортни В. Хаучен и др.

Описание технологии

Выживание эпителия крипт и восстановление после травмы требуют хорошо скоординированного сложного взаимодействия между резидентными стволовыми клетками и различными другими типами клеток. Функция клеток эпителия ворсинок кишечника, экспрессирующих серин-треониновую протеинкиназу Dclk1 и регулирующих ответ на повреждение ДНК эпителия, с целью выживания/самообновления клеток после радиационного повреждения остается неясной.

Клетки эпителия кишечника были выделены, очищены и использованы для экспериментального анализа. Затем было обнаружено, что небольшие кишечные крипты Dclk1-дефицитных мышей VillinCre;Dclk1f/F были гипоплазированы и подвергались апоптозу 24 ч спустя после общего облучения тела, а время выживания стволовых клеток было независимым от содержания p53. Индуцированный травмой ответ на опосредованное белком ATM повреждение ДНК, способствующие выживанию гены, маркеры стволовых клеток и самообновляющая способность к выживанию и восстановлению в изолированных клетках эпителия кишечника были снижены. Это снижение в сигнальных путях было еще более выражено 3,5 дня спустя после общего облучения организма, когда наблюдался пик регенерации крипт. Было обнаружено, что взаимодействие с Dclk1 имеет решающее значение для активации белков ATM и СОХ2 в ответ на повреждение. Клетки ворсинок кишечника, экспрессирующие Dclk1, после повреждения регулируют целые эпителиальные клетки кишечника через паракринный механизм.

Эти данные позволяют предположить, что клетки ворсинок кишечника играют важную роль в регуляции ATM-опосредованного ответа на повреждение ДНК для выживания/самообновления эпителиальных клеток за счет Dclk1-зависимого механизма. Эти процессы необходимы для восстановления эпителия кишечника и функционирования его после тяжелой радиационной травмы.

Практическое применение

Эти результаты могут дать новое представление о функциональной роли экспрессии Dclk1 в клетках ворсинок кишечника в поддержании целостности и выживаемости клеток и генома для ремоделирования эпителия и решения судьбы клеток после травмы. Специфическая фармакологическая активация экспрессии Dclk1 в клетках ворсинок кишечника может сформировать новую технологию лечения тяжелых травм, например, радиационных.

Лаборатории

• Department of Medicine, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City (USA)
• OU Cancer Institute, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City (USA)
• Department of Veterans Affairs Medical Center, Oklahoma City (USA)

Ссылки

Публикации

• Chandrakesan, P. et al. «Intestinal tuft cells regulate the ATM mediated DNA Damage response via Dclk1 dependent mechanism for crypt restitution following radiation injury." 6 Scientific Reports, (2016): 37667.
• Chandrakesan, P. et al. «Dclk1+ small intestinal epithelial tuft cells display the hallmarks of quiescence and self-renewal." 6 Oncotarget, (2015): 30876–30886.
• Chandrakesan, P. et al. «Utility of a bacterial infection model to study epithelial-mesenchymal transition, mesenchymal-epithelial transition or tumorigenesis." 33 Oncogene, (2014): 2639–2654.