Научная проблема

9 лекций микробиолога Константина Северинова о функциях генов, современных исследованиях и геномной медицине

Все живое, включая нас самих, является в конечном счете продуктом работы генов. А гены — это своеобразный рецепт, записанный в виде последовательностей ДНК. Гены «работают», или экспрессируются, и закодированные в них продукты, белки, выполняют множественные функции как внутри клетки, так вне ее. В клетке находятся миллиарды белков, кодируемые десятками тысяч генов. Белки специфически взаимодействуют друг с другом за счет своих физико-химических свойств и трехмерной формы. Эти взаимодействия обеспечивают способность клетки осуществлять сложнейшие процессы, такие как дыхание, гликолиз, направленное движение и многое другое.
Хотя большинство взаимодействий генетически детерминировано, большую роль играет случай. Иногда сама случайность взаимодействий белковых молекул «используется» клеткой для решения той или иной задачи и для повышения приспособленности к условиям окружающей среды. Изменения последовательности ДНК, мутации, приводят к изменениям кодируемых данной последовательностью белков, что может отражаться на их способности взаимодействовать друг с другом, нарушать сложные цепочки внутри- и внеклеточных процессов и приводить к различным нарушениям и болезням, таким, в частности, как рак. Понимание того, как работают гены, позволяет приблизиться к «геномной медицине», которая даст возможность редактировать и исправлять последовательности ДНК определенных генов и восстанавливать белковые взаимодействия, нарушенные мутациями.

Транскрипция гена

Микробиолог Константин Северинов о причинах развития разных типов тканей, функциях РНК-полимеразы и распределении активности генов

РНК-полимераза не может узнать ген, потому что там уже «сидит» кто-то другой, связаться с ним она не может. Если такая ситуация есть, то ген можно активировать, убрав репрессор. Если РНК-полимераза по какой-то причине плохо узнает ген, то можно активировать транскрипцию, каким-то образом найти способ, как привлечь РНК-полимеразу к этому гену. Для этого существуют специальные белки-активаторы.

Генетический шум

Микробиолог Константин Северинов об эпигенетике, механизме деления клеток и флуоресцентных белках

Явление генетического шума возникает, причем возникает с необходимостью, по следующей причине: когда мы рассматриваем процесс деления клетки, мы всегда думаем, что после того, как клетка разделилась, возникли две идентичные копии. И действительно, по крайней мере в случае наследственной информации ДНК есть специальные механизмы, которые очень точно обеспечивают равномерное распределение полного набора генов как одной «дочери», так и другой при делении материнской клетки.

Фолдинг белка

Микробиолог Константин Северинов о структурной биологии, методах предсказания структуры белка и краудсорсинге в науке

Сама по себе последовательность белка не достаточна, чтобы определить его функцию. Для того чтобы белок заработал, он должен свернуться — найти в трехмерном пространстве некоторую специальную форму или структуру, которая обеспечит его биологическую функцию. Белки знают, как это делать, потому что белок с определенной последовательностью в определенных биологически релевантных условиях всегда свернется как надо. Они знают, как им свернуться, а мы — нет. И это, как ни странно, по-видимому, одна из основных проблем современной биологии.

Взаимодействие макромолекул

Микробиолог Константин Северинов о принципе комплементарности, форме биологических молекул и стабильности белка

Мы с вами состоим из специальных молекул, которые называются макромолекулами, потому что они очень большие (например, белки или нуклеиновые кислоты). Взаимодействие этих молекул друг с другом в значительной степени обуславливает наше поведение и поведение наших клеток. Если мы действительно хотим добраться до сути вещей, мы должны перейти на этот уровень взаимодействующих молекул и понять, что там происходит.

Аддиктивные гены бактерий

Микробиолог Константин Северинов о молекулярной зависимости клеток, токсин-антитоксиновых системах и экспонировании действия антибиотиков

Про наркоманию, или аддикцию, или зависимость, не слышал, наверное, только ленивый. И, наверное, многие считают, что это сугубо человеческое свойство. Интересно то, что у клеток тоже бывают зависимости. Это молекулярная зависимость. И там, в отличие от настоящей наркомании, если такая есть, механизмы очень четко известны. В англоязычной литературе это называется addiction models. Это некие интересные белковые молекулы, которые, как правило, заставляют бактериальную клетку все время поддерживать их в себе. Потому что, если клетка вдруг потеряет такого рода молекулу, она умрет. Это самая настоящая зависимость.

Передача биологических сигналов

Микробиолог Константин Северинов о проблеме биологических решений, взаимодействии гормонов и рецепторов и регуляции работы генов

Если у нас где-то на поверхности клетки возник сигнал, который привел к каскадной передаче измененных макромолекулярных взаимодействий между молекулами, можно представить, что этот сигнал дойдет куда надо. А надо, чтобы он дошел именно до репрессора, и какое-то дополнительное взаимодействие с репрессором приведет к следующему: изменится уже структура репрессора так, что он больше не будет комплементарен молекуле ДНК, где он находился до сих пор. Значит, если он оттуда уйдет, ген окажется открытым, с него может пойти транскрипция, он заработает.

Технология клонирования животных

Микробиолог Константин Северинов о генной инженерии, невозможности клонирования мамонта и проблемах сохранности палео-ДНК

Для того чтобы клонировать мамонта, нужно найти такое ядро клетки, а ядро само по себе — это очень сложная структура, это некая внутриклеточная органелла, в которой находится не только ДНК, но и масса белков, организующих эту ДНК так, чтобы она экспрессировала, чтобы гены работали так, как надо. И проблема в том, что в течение очень небольшого времени ДНК распадается на фрагменты длиной 200, 300, 400 буковок, очень короткие фрагменты. Представьте себе, что вы взяли книгу и пропустили ее через шредер — вроде как книга вся осталась, но собрать ее вместе очень-очень сложно, и палео-ДНК, то есть ДНК древних животных, к сожалению или, может быть, к счастью, находится ровно в таком состоянии.

Генотерапия

Микробиолог Константин Северинов о причинах заболеваний, методах лечения и борьбе бактерий с вирусами

Геном любого человека состоит из 3 миллиардов нуклеотидов ДНК, которые можно представить в виде букв. Это та генетическая информация, которая приводит к возникновению человека. Но иногда возникают опечатки. На протяжении последних 10 лет ученые пытались найти способ добраться до нужного места в ДНК и изменить опечатку. В начале 2013 года совершился прорыв. Оказалось, что у бактерий есть система иммунитета, с помощью которой они борются с вирусами.

Геномная медицина

Микробиолог Константин Северинов о природе генных болезней, технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 и репарации ДНК

На сегодняшний момент медицина прекрасно знает, какие именно изменения в каких генах ответственны за простые, или так называемые моногенные, болезни, которые реально определяются изменением только одного гена. В большинстве случаев это приговор — в том смысле, что мало что можно в таком случае предпринять: это не бактерия, которая вас поразила, и в этом смысле ни антибиотик, ничто другое ваше физиологическое состояние изменить не может. Подход, который в таком случае хотелось бы применить, называется геномной медициной, и чисто концептуально понятно, что нужно плохую копию гена, неудавшуюся, неудачную последовательность ДНК, изменить, с тем чтобы она пришла в норму, стала такая же, как у нормальных людей, что бы это ни значило.

Источник: http://postnauka.ru/courses/50079