Научные проблемы

Биомаркеры старения — это измеряемые показатели жизнедеятельности, которые воспроизводимо изменяются, количественно и качественно, с возрастом организма. Они могут иметь место на различных уровнях организации живой системы: они могут быть системными, например изменения в иммунной системе, в системе крови, в нейропсихических функциях, в функции почек; могут быть на клеточном уровне, например так называемое клеточное старение, когда в норме делящиеся клетки отказываются делиться, переходят в состояние покоя и уже не возвращаются в деление; могут быть на молекулярном уровне, например поломки хромосом или так называемая генетическая нестабильность, когда с возрастом ДНК повреждается, эти повреждения в клетках накапливаются, и их можно детектировать и определять возраст тканей или конкретных клеток по этим показателям.

Для чего это важно? Дело в том, что если, предположим, у нас есть геропротектор (препарат, который продлевал жизнь каким-то модельным животным), то как этот препарат применить к человеку? Человек живет очень долго, клинические исследования с использованием продолжительности жизни у человека слишком затратны и по времени, и по финансам. Нам нужно что-то измеряемое, достоверное, связанное со старением, но при этом работающее на более коротких промежутках времени, скажем несколько лет, чтобы мы могли замерять какие-то показатели и понимать, что, действительно, под действием этого препарата происходит замедление старения уже у человека, иначе мы никогда не получим геропротектора, применимого к человеку. Здесь существует достаточное количество разработанных подходов, когда мы знаем, что действительно коррелирует со старением у человека. Например, с возрастом меняется жизненная емкость легких. Мы ее можем измерить — форсированный выдох можем замерять и, предположим, судить о старении дыхательной системы. Мы можем измерять жесткость сосудистой стенки и оценивать состояние сердечно-сосудистой системы: действительно, сосуды становятся более жесткими, менее эластичными с возрастом, и, например, по скорости распространения пульсовой волны мы можем оценить, насколько постарели наши сосуды. Автофлуоресценция кожи: дело в том, что при старении происходит образование сшивок между белками, в том числе соединительной ткани белка, коллагена, и в конце концов образуются конечные продукты гликирования, которые автофлуоресцируют, — при определенном освещении мы может детектировать это свечение и определять, например, скорость старения кожи.

Когда в медицину, в лаборатории пришли современные методы исследования, это позволило, например, установить, что с возрастом происходит изменение рисунка метилирования определенных последовательностей ДНК. Метильная метка на ДНК выключает активность тех или иных генов. Изменение рисунка метилирования с возрастом оказалось одним из наиболее точных показателей возраста данного человека, то есть мы можем, измерив, например, уровень метилирования клеток крови определенного человека, с точностью плюс-минус три года сказать, сколько ему лет.

Чем биологический возраст отличается от паспортного? Паспортный возраст мы уже не можем поменять, это наша данность, а биологический возраст — это то, насколько показатели жизнедеятельности нашего организма отклоняются от нормы, характерной для данного возраста. И здесь оказывается, что кто-то, например, в возрасте тридцати лет имеет биологический возраст по показателям разных систем сорок лет или же, наоборот, двадцать лет, то есть этот человек либо замедленно, либо ускоренно стареет. Что это нам дает? Мы можем искать вмешательство: изменение образа жизни, диеты, прием фармпрепаратов, а затем наблюдать, как эти изменения влияют на биологический возраст, чтобы его скорректировать: если у человека ускоренное старение — как его замедлить, вернуть к возрастной норме или же даже открутить биологический возраст и сделать человека функционально более молодым, чем он есть в данный момент.

В Европе реализовывался проект MARK-AGE, где анализировались показатели метаболизма человека, активность тех или иных генов — у нас с вами больше 20 тысяч белок-кодирующих генов. Оказалось, что у ткани специфичным образом с возрастом меняется активность сотен и в некоторых тканях даже тысяч генов, и это является рисунком, характерным для того или иного возраста. И изменения активности этих генов можно использовать для того, чтобы модифицировать скорость старения, то есть отслеживать, как мы возвращаем в норму старческие возмущения в активности генов, этот хаос, который наступает в уровне активности тех или иных генов. В этой связи очень интересны исследования долгожителей. Давно было известно, что люди, которые живут больше 90–100 лет, на 20–30 лет позже заболевают различными возрастозависимыми заболеваниями, а некоторые из них вообще не заболевают ни диабетом, ни остеопорозом, ни старческой деменцией. Оказалось, что изучение метаболитов их крови, уровня активности тех или иных генов, метильных меток в ДНК позволяет найти те отличия от среднестатистического человека, которые характеризуют этих людей-долгожителей. И это отдельный аспект проблемы биомаркеров старения, то есть мы тогда пытаемся привести показатели конкретного человека не к более молодому возрасту, а к состоянию, близкому, например, к состоянию, наблюдаемому у долгожителей, в надежде, что это позволит достичь здорового долголетия, то есть пытаемся привести его не в молодое состояние, а в состояние долгожителя, который живет больше 100 лет.

Сейчас известно порядка шестисот различных показателей, которые могут служить биомаркерами старения именно человека. Они касаются и когнитивных функций, и функционирования разных систем органов. В метаболизме и транскрипции уровня активности тех или иных генов мы находим биомаркеры, и, кроме того, это могут быть протеомные биомаркеры, то есть, например, уровень тех или иных ферментов в циркулирующей крови. Это могут быть маркеры, связанные с неферментативным взаимодействием между белками и сахарами, так называемый конечный продукт гликирования. Это могут быть маркеры повреждения ДНК, — например, 8-оксигуанин является маркером оксидативного, окислительного повреждения молекул ДНК, и его уровень с возрастом действительно увеличивается. Количество митохондрий в клетках с возрастом снижается (митохондрии — это энергетические станции клеток, отвечающие за синтез АТФ, который необходим для всех метаболических процессов как источник энергии). И наоборот, внеклеточная ДНК, в том числе митохондриальная ДНК, в крови все больше и больше скапливается с возрастом, и это приводит к воспалительным процессам, потому что митохондрии и их окисленная кольцевая ДНК напоминают бактериальную и организм реагирует как на инфекцию, хотя это процесс, вызывающий воспаление, но по внутренним причинам нашего организма. И самое важное, что нужно понимать: биомаркеры старения не работают в одиночку, то есть нельзя по какому-то одному биомаркеру, например по длине теломер, судить о скорости старения человека. Нужно брать биомаркеры из разных систем органов, потому что разные системы органов могут стареть с разной скоростью, и комбинировать их для оценки так называемого биологического возраста, когда мы уже говорим о скорости старения целого организма — не отдельного показателя какой-то биологической системы, а организма в целом.

Определение биологического возраста осуществляется давно, но изначально это были достаточно простые показатели: скорость возвращения частоты сердечных сокращений к норме после физической нагрузки, жизненная емкость легких. Результаты оценки скорости старения организма по таким простым показателям являются очень неточными и маловоспроизводимыми даже для одного и того же человека в разные промежутки времени. Но с приходом более современных подходов длина теломер уже позволила говорить с точностью плюс-минус десять лет о возрасте человека, уровень маркеров воспаления, N-гликанов в крови — плюс-минус восемь лет, а эпигенетические маркеры метилирования ДНК являются на сегодняшний день самыми точными — это три года. Таким образом, все эти показатели уже могут быть измерены в клинике, но пока что нет таких клиник, где это активно используется. Этот пробел необходимо восполнять, и тогда мы увидим, может быть, уже среди существующих лекарств сотни геропротекторов, то есть препаратов, которые замедляют старение у человека, потому что без биомаркеров старения мы не сможем привносить в клинику геропротекторы.

Источник: http://postnauka.ru/video/59632

Биоинформатик Александр Жаворонков о попадании лекарств на рынок, финансировании науки и отношениях с пациентами

Каковы основные тенденции современной медицины? Какие предлагаются модели финансирования науки? И как можно выстроить новую систему отношений между пациентом и исследователями? Об этом рассказывает кандидат физико-математических наук Александр Жаворонков.

Источник: http://postnauka.ru/video/22081

Как приспособленность организмов зависит от генотипа? Что такое эпистаз? Как формируются предпочтения аминокислотного сайта? На эти и другие вопросы отвечает кандидат биологических наук Георгий Базыкин.

Если перемотать на начало XX века, теперь мы знаем гораздо больше:
у нас есть полные геномы от большого числа организмов. Можем ли мы исследовать вот такие взаимодействия между мутациями, сколько их, насколько они чисты? Вопрос имеет и прикладной интерес: допустим, я прихожу к врачу, врач видит у меня мутацию и говорит, что мое генетическое заболевание вызвано этой мутацией. Нужно ли при этом врачу смотреть на весь мой геном и просчитывать взаимодействие между этой мутацией и всеми другими генами в моем геноме?

Эволюционная генетика в XX веке развивалась в условиях острого дефицита данных. Была развернута большая хорошая теория, но при этом данных о том, как именно устроены гены, было очень мало. И в таких условиях приходилось вводить какую-то аксиоматику, делать какие-то предположения, чтобы двигаться дальше в теории. Важное предположение, на котором основана большая часть теории, это предположение о том, что мутации в разных генах действуют независимо друг от друга. Это очень облегчает эволюционно-генетическое моделирование, тогда, например, когда рассчитываете изменение частоты какого-то аллеля в популяции, вам необязательно думать о том, как он сцеплен с кучей других аллелей в куче других генов. И то, насколько это предположение верно, вообще говоря, на теорию сильно влияет. И были большие споры на эту тему, были Рональд Фишер и Джон Холдейн — основные генетики, которые говорили, что вот это предположение скорее всего верно, и были Эрнст Майер и Сьюэл Райт, которые их активно критиковали, называя генетиков мешка с бобами. Говорили, что вот они думают, что признаки — это такие как бобы разноцветные в мешке и их все можно вытаскивать из этого мешка независимо.

Как приспособленность зависит от генотипа? Можем ли мы составить полное отображение всех возможных генотипов на приспособленность? Это отображение в эволюционной генетике называется адаптивная поверхность, адаптивный ландшафт или поверхность приспособленности. Проблема в том, что возможных генотипов очень много.