Старение мозга

Простое обследование глаз может предсказать болезнь Альцгеймера

Чтобы за десятки лет до появления первых симптомов определить, разовьётся ли у человека болезнь Альцгеймера, можно провести несложное обследование сетчатки. К такому выводу пришёл профессор Питер Снайдер (Peter Snyder), специалист по нейробиологии из Университета Брауна (Brown University) и Больницы Род-Айленда (Rhode Island Hospital).

По мнению Снайдера, наличие бляшек на сетчатке пациента является важным фактором, способным предсказать развитие болезни Альцгеймера в будущем. Результаты своей работы профессор представил на конференции, прошедшей в Университете Гриффита (Griffith University).

Учёный отметил, что первые данные выглядят многообещающе, но до появления диагностической методики, основанной на них, пройдёт ещё несколько лет.

«Я ищу крохотные, крохотные включения или бляшки в сетчатке, которые, по всей видимости, связаны с количеством амилоидного белка, вырабатываемого в мозге, — сказал профессор Снайдер. — К тому времени, когда у пациента появятся первые симптомы, болезнь может существовать в мозге уже 20 или 30 лет. Будет слишком поздно.

В настоящее время я занят поиском биомаркеров, связанных с заболеванием. Я полагаю, что неудачи, которые мы наблюдаем в ходе клинических испытаний, могут быть связаны с тем, что мы начинаем действовать очень поздно, когда болезнь зашла слишком далеко», — говорит профессор Снайдер.
Исследование, проведённое профессором Снайдером, включало обследование 80 пациентов (средний возраст участников составил 61 год). В рамках работы проводилось как обследование сетчатки, так и сканирование головного мозга.

У 20 участников в ходе обследования были обнаружены признаки болезни Альцгеймера: скопления бета-амилоидного белка в головном мозге. Почти у всех этих пациентов обнаружились также включения в сетчатке.

Снимок из статьи Snyder et al. Nonvascular retinal imaging markers
of preclinical Alzheimer’s disease (Alzheimer’s & Dementia, 2016) — ВМ

Профессор Снайдер сказал, что он понимает желание некоторых людей, как можно раньше узнать, разовьётся ли у них болезнь Альцгеймера.

«Люди [у которых результаты обследования оказались положительными] все ещё выглядят здоровыми, — отметил Снайдер. — Они растят детей и отправляют их в колледж, ходят на работу. И я действительно обеспокоен.

Конечно, это проблема курицы и яйца, но я искренне считаю, что, если мы не будем испытывать препараты, которые могут быть эффективны на ранних стадиях заболевания, мы никогда не отыщем способ замедлить прогресс болезни».

Он также сообщил, что люди, узнав, что находятся в группе риска, начинают более тщательно заботиться о себе, чем те, кому сообщили, что риск минимален.

«Происходят удивительные вещи: они начинают следить за собой. Придерживаются здорового питания, больше времени уделяют физическим упражнениям, нормализуют режим сна.
Забавно, но знающие, что они не попали в группу риска, не делают ничего, чтобы улучшить состояние своего здоровья. Так что [в серьёзном прогнозе] могут быть свои положительные стороны».

Анна Ставина, XX2 век

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Диагностировать Альцгеймера как можно раньше

Отличительной чертой болезни Альцгеймера является появление бляшек в головном мозге. Бляшки постепенно образуются за счет агрегации небольших белков, называемых бета-амилоидными пептидами. Как правило, болезнь Альцгеймера диагностируется с большим трудом, тогда, когда образовавшиеся бляшки уже отрицательно повлияли на когнитивные способности, например, привели к потере памяти. В большом исследовании, проведенном под руководством специалистов из Федеральной политехнической школы Лозанны (École polytechnique fédérale de Lausanne, EPFL), международная группа ученых из Гарварда, Эдинбурга и Ульма нашла способ обнаружения агрегации бета-амилоида на ранней стадии, который может сделать диагностику и лечение этого нейродегенеративного заболевания гораздо более эффективными. Исследование опубликовано в журнале Alzheimer’s and Dementia (Rudinskiy et al., Amyloid-beta oligomerization is associated with the generation of a typical peptide fragment fingerprint).

Болезнь Альцгеймера — и целый ряд других болезней — начинается, когда бета-амилоидные пептиды начинают агрегировать, или слипаться, в головном мозге, образуя структуры большего размера, называемые олигомерами (от греческого oligos — незначительный, немногий). Олигомеры, в свою очередь, слипаются в еще более крупные структуры — бета-амилоидные бляшки. Проблема здесь состоит в плохой изученности молекулярных механизмов, ведущих к слипанию бета-амилоида в олигомеры. Более того, остается предметом споров ученых и сама структура олигомеров. Целью этого международного проекта являлось изучение того, что происходит во время агрегации, особенно на ранних стадиях этого процесса.

Используя различные методы анализа (например, масс-спектроскопию), исследователи определили специфические точки на бета-амилоидных пептидах, в которых происходит процесс, называемый авторасщеплением (autocleavage). Обычно бета-амилоидные пептиды разрезаются специализированными ферментами, и это является частью процесса очищения клетки. Но в данном случае бета-амилоиды просто разрываются в строго определенных точках вдоль своей структуры без каких-либо ферментов.

Исследователи установили, что авторасщепление бета-амилоидных пептидов происходит на ранних этапах агрегации. Этот процесс генерирует усеченные фрагменты бета-амилоидов, которые затем могут образовывать комплексы с нормальными интактными молекулами бета-амилоида. Это приводит к образованию нейротоксических олигомеров, которые, как полагают, являются причиной ранних когнитивных проблем, характерных для болезни Альцгеймера.

Кроме того, ауторасщепление бета-амилоида приводит к образованию четко воспроизводимой структуры, или «сигнатуры фрагмента», а это означает, что она может быть использована для раннего обнаружения агрегации бета-амилоида.

Ученые провели скрининг тканей мышей, используемых в качестве стандартных моделей болезни Альцгеймера, а также тканей посмертного человеческого мозга и спинномозговой жидкости. Исследование показало, что процесс ауторасщепления является очень важным клиническим признаком болезни Альцгеймера.

Наконец, исследователи установили, что усеченные пептиды могут быть использованы для разработки антител, способных идентифицировать и связывать такие пептиды. Это позволит врачам вести мониторинг аккумуляции фрагментов бета-амилоида или даже сделать их мишенями иммунной системы пациента.

«Исследование показывает новые бета-амилоидные мишени, связанные с ранними признаками олигомеризации», — говорит руководитель проекта Адриан Шмид (Adrian Schmid). «Это может помочь диагностировать доклиническую стадию болезни Альцгеймера, а также определить факторы, прогнозирующие клиническое ухудшение и прогрессирование тяжелой деменции».
Эти открытия поднимают наше понимание агрегации бета-амилоида на новый уровень и могут иметь большое значение для диагностики болезни Альцгеймера и будущих методов ее лечения.

«Доклинические биомаркеры деменции могут помочь выявлению лиц, которым принесет пользу раннее терапевтическое вмешательство», — дополняет Шмид. «Таким образом, это может улучшить качество жизни пациента, снижая при этом затраты, связанные с длительным оказанием медицинской помощи».

https://actu.epfl.ch/news/diagnosing-alzheimer-s-earlier-rather-than-later/

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Риск болезни Альцгеймера можно оценить при помощи нуклеотидных замен

Учёные разработали новый генетический тест, позволяющий предсказать, в каком возрасте у человека разовьётся болезнь Альцгеймера. При создании прогноза используется 31 генетический маркер. У людей, набравших много баллов в этом скрининговом тесте, болезнь Альцгеймера может быть диагностирована намного раньше, чем у тех, кто получил низкие баллы. В ходе исследования, 10% протестированных, оказавшихся в группе наивысшего риска, заболевали в три с лишним раза чаще, чем те, кто оказался среди 10% с наименьшим риском. Кроме того, болезнь Альцгеймера у добровольцев из группы риска развивалась более чем на 10 лет раньше.

Рахул Десикан (Rahul Desikan) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), возглавивший международную группу учёных, сообщил, что новый тест может использоваться для расчёта индивидуального риска развития болезни Альцгеймера. При этом учитывается возраст тестируемого и данные генетического анализа.

Так называемая «полигенная шкала рисков» была разработана на основе генетической информации, собранной более чем у 70 тыс. человек, среди которых присутствовали и пациенты с болезнью Альцгеймера, и здоровые люди.

Известно, что генетические факторы играют важную роль в развитии болезни Альцгеймера. У четверти пациентов с этим диагнозом были случаи заболевания среди близких родственников. Учёные уже установили, что вероятность развития болезни Альцгеймера связана с геном, кодирующим апопротеин E (ApoE). Наличие двух копий гена, ассоциированных с высоким риском, повышает эту вероятность заболеть в 12 раз.
При разработке нового теста использовался другой подход. Учёные предположили, что, помимо гена ApoE, существуют тысячи генетических вариаций, каждая из которых воздействует на риск развития болезни Альцгеймера лишь в незначительной степени. Однако их совокупное влияние может оказаться весьма существенным.

Исследователи отобрали около 2000 однобуквенных вариаций генетического кода, известных также как «нуклеотидные замены». Затем, отсортировав их по степени влияния на риск развития болезни Альцгеймера, учёные оставили в списке 31 наиболее значимую замену. Затем новый тест был испытан на независимой группе пациентов. В испытаниях он продемонстрировал способность с высокой точностью предсказывать риск развития заболевания для отдельно взятого пациента.

Джеймс Пикетт (James Pickett), глава исследовательского отдела Общества Альцгеймера (Alzheimer’s Society) так прокомментировал появление нового скринингового теста: «Предотвращение развития симптомов деменции — это священный Грааль исследований, посвящённых болезни Альцгеймера. Но чтобы профилактика была успешной, нам необходимо научиться выявлять людей, у которых это заболевание разовьётся с наибольшей вероятностью. Новый подход оказался достаточно точным в плане предсказания риска. Он позволил оценить вероятность развития болезни Альцгеймера у пациента в ближайшем году. Однако необходимы дальнейшие испытания этого метода в смешанных популяциях за пределами США».

Результаты исследования были опубликованы в издании PLOS Medicine (Desikan et al., Genetic assessment of age-associated Alzheimer disease risk: Development and validation of a polygenic hazard score — ВМ).

Анна Ставина, XX2 век (по материалам UC San Diego: Genetic Assessment Developed to Determine Risk for Age-Associated Alzheimer’s Disease — ВМ).

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Профилактика воспаления частично восстановила мозг после инсульта

Британские, испанские и американские ученые обнаружили, что назначение антагониста рецепторов к воспалительному цитокину интерлейкину-1 после ишемического инсульта способствует частичному восстановлению мозговой ткани у крыс. Результаты работы опубликованы в журнале Brain, Behavior and Immunity (Pradillo et al., Reparative effects of interleukin-1 receptor antagonist in young and aged/co-morbid rodents after cerebral ischemia).

Ишемический инсульт (тромбоз какой-либо артерии мозга с гибелью участка его ткани из-за недостатка кровоснабжения) — вторая по частоте после инфаркта миокарда причина смерти и инвалидности населения Земли. Лечение в остром периоде проводится либо растворением тромба (фибринолизом), либо внутрисосудистым его удалением, однако эти методы подходят лишь небольшому числу пациентов.

При этом ишемическое повреждение стимулирует образование клеток-предшественниц нейронов (нейрогенез) в так называемых нейрогенных областях (субвентрикулярной и субгранулярной зонах мозга) с последующей их миграцией в пораженную область и дифференцировкой в новые нейроны. Этот процесс в значительной степени подавляется воспалением, которое неизбежно сопутствует повреждению тканей. Основным медиатором постинсультного воспаления служит интерлейкин-1 (IL-1). Его эффекты в организме уменьшает антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA). Как показал ряд исследований на животных и небольшие пилотные испытания на людях, назначение рекомбинантного человеческого IL-1RA (анакинры, применяется для лечения ревматоидного артрита) уменьшает область повреждения мозга при ишемическом инсульте и сопутствующие ему симптомы, а также способствует восстановлению утраченных двигательных функций.

Сотрудники Манчестерского университета, Мадридского университета Комплутенсе и Йельской медицинской школы показали, что этим действие IL-1RA при инсульте не ограничивается. Для этого они вводили анакинру или плацебо молодым крысам, пожилым крысам с нормальным весом и пожилым крысам с ожирением, атеросклерозом и инсулинорезистентностью (снижением чувствительности тканей к инсулину). Подкожные инъекции проводили через три и шесть часов после ишемического инсульта, вызванного искусственно временным пережатием левой средней мозговой артерии. Эффекты терапии регистрировали через сутки и неделю после ее проведения, а у молодых животных — дополнительно на 14 и 28 день.

Выяснилось, что введение IL-1RA снизило объем поврежденной области через сутки и неделю после инсульта на 37, 42, 40 процентов и 24, 46, 37 процента по сравнению с плацебо соответственно у пожилых здоровых, пожилых больных и молодых крыс. У последних также наблюдалось 56-процентное снижение потери объема коры на 28 день. Кроме того, через неделю после инсульта в перечисленных экспериментальных группах животных уменьшилось повреждение гематоэнцефалического барьера соответственно на 40, 48 и 46 процентов. Этому сопутствовало улучшение поведенческих и моторных функций у всех животных, получивших анакинру.

Помимо перечисленных эффектов, подтверждающих результаты предыдущих работ, во всех группах животных введение препарата в несколько раз увеличивало нейрогенез в субвентрикулярной зоне, миграцию нейробластов к месту повреждения и дифференцировку их в нейроны — процессы, обеспечивающие восстановление ткани мозга.

Таким образом, применение IL-1RA уменьшило вызванное инсультом повреждение тканей и функциональные расстройства, а также способствовало восстановлению мозговой ткани после ишемического инсульта как у здоровых животных разного возраста, так и при наличии сопутствующих заболеваний.

Учитывая, что препарат уже одобрен к применению у человека, при успехе его клинических испытаний по новому показанию его можно быстро внедрить в практику помощи пациентам с инсультом, отмечают исследователи.

Ранее ученые достигли существенных успехов в восстановлении утраченных после инсульта функций с помощью инъекции модифицированных мезенхимальных стволовых клеток в поврежденные области моторной коры. Другой научный коллектив показал, что для постинсультной реабилитации обычные развлечения, такие как игра в карты, не уступают специальным программам для игровых приставок.

Олег Лищук, N+1

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Лекарство от болезни Альцгеймера, которое действительно работает

Научной общественности о болезни Альцгеймера стало известно 110 лет назад, когда Алоиз Альцгеймер описал симптомы заболевания на съезде психиатров в немецком Тюбингене. Это произошло 3 ноября 1906 года. Он рассказал о болезни, при прогрессировании которой постепенно развиваются нарушения памяти, речи, ослабление интеллекта.

Прошло уже более века, однако эффективное средство, позволяющее справиться с заболеванием, до сих пор не найдено. Ученые до сих пор спорят, что именно является причиной возникновения болезни Альцгеймера — однозначного ответа у них нет.

21 сентября отмечается Всемирный день борьбы с болезнью Альцгеймера. Это заболевание является причиной 60–80% случаев деменции во всем мире. Лекарства от болезни Альцгеймера пока еще нет, а также не существует терапии, способной остановить прогрессирование болезни.

Впрочем, испытания верубецестата — нового препарата от компании Merck & Co, действующего на скопления бета-амилоида в головном мозге, дают надежду многим пациентам. Лекарство пока было испытано на небольшой группе пациентов, состоящей из 32 человек. Сейчас же проводятся более масштабные испытания.

В мозге пациентов, страдающих Альцгеймером, обнаруживаются бета-амилоидные бляшки. Вместе с нейрофибриллярными клубками, которые также присутствуют в головном мозге, бляшки блокируют транспорт питательных веществ в тканях мозга, что в дальнейшем вызывает когнитивные ухудшения и проблемы с памятью.

Ученым удалось показать, что верубецестат препятствует образованию амилоидных бляшек. Пациенты с болезнью Альцгеймера на ранней стадии принимали лекарство ежедневно в течение недели. Здоровые добровольцы, которые принимали препарат в течение двух недель, составили контрольную группу.

Никаких побочных эффектов обнаружено не было. Авторы выяснили, что даже за столь короткий срок приема лекарства, у пациентов в головном мозге снизилось концентрация молекул, формирующих амилоидные бляшки. Препарат действует на фермент BACE1, который играет важную роль в образовании бляшек, разрезая молекулы белков предшественников амилоидов на более мелкие фрагменты.
Препараты, ингибирующие работу BACE1, уже создавались и испытывались ранее, однако лишь этот действительно показал свою эффективность, не вызывая побочные эффекты.

Сейчас лекарство испытывается на 1500 пациентах с болезнью Альцгеймера средней тяжести и на 2000 людях с самой ранней формой заболевания. Испытания продлятся полтора года, а результаты исследований будут обнародованы не ранее июля 2017 года.

Медновости по материалам ScienceAlert: A new Alzheimer’s drug just hit a major milestone in a human clinical trial

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Одобрен первый препарат для лечения тяжёлой формы рассеянного склероза

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило препарат «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) для терапии пациентов с тяжёлой прогрессирующей формой рассеянного склероза.

Ранее у этих больных не было эффективных способов борьбы с изматывающим заболеванием.

«Окревус» также был разрешён к использованию у больных с ремиттирующе-рецидивирующей, наиболее распространённой и не такой мучительной формой болезни.

В клинических испытаниях эффективности препарата при рецидивирующей форме рассеянного склероза приняли участие 1656 пациентов. На фоне приёма «Окревуса» частота обострений у них оказалась на 47% меньше, чем аналогичный показатель в группе больных получавших уже одобренный препарат Ребиф (Rebif). В другом исследовании, в которое были включены 732 пациента с прогрессирующим рассеянным склерозом, риск прогрессирования заболевания в группе, получавшей «Окревус», оказался на 24% ниже, чем в группе, принимавшей плацебо.

Окрелизумаб (ocrelizumab, действующее вещество препарата «Окревус») воздействует на В-лимфоциты пациентов. В норме эти клетки, являющиеся частью иммунной системы, помогают бороться с инфекциями. Однако при рассеянном склерозе они начинают атаковать нервную систему, повреждая её и оказываясь одной из причин появления характерных симптомов заболевания: паралича и когнитивных нарушений.

«Я думаю, это очень важно, — рассказывает руководитель отделения неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco) доктор Стивен Хаузер (Stephen Hauser), также возглавлявший рабочий комитет, контролировавший последние фазы клинических испытаний нового препарата. — Улучшения, которые мы наблюдали у пациентов со всеми формами рассеянного склероза на фоне приёма окрелизумаба, просто ошеломительны».
«Окревус» выпускается компанией Genentech, принадлежащей швейцарскому фармацевтическому гиганту Roche. Препарат оказался наиболее эффективен у больных с рецидивирующим течением рассеянного склероза. По всей видимости, у таких больных «Окревус» может остановить прогрессирование заболевания — при относительно небольшом количестве серьёзных побочных эффектов. У пациентов с более тяжёлой формой болезни, первично-прогрессирующей, препарат лишь в умеренной степени замедляет развитие заболевания. Однако даже такой эффект эксперты назвали «важным первым шагом».

Цена годового курса лечения «Окревусом» составит около 65000 $, что на 25% меньше, чем терапия препаратом Ребиф (Rebif). В заявлении компании Genentech было отмечено, что цены на лекарства, применяемые для борьбы с рассеянным склерозом, в последние годы существенно выросли. Относительно низкая цена «Окревуса», по заявлению компании Genentech, должна изменить эту тенденцию.

Хотя пациентам с ремиттирующе-рецидивирующей формой рассеянного склероза сегодня доступно несколько вариантов лечения, приём самых эффективных препаратов нередко сопровождается серьёзными побочными эффектами. Поэтому врачи предпочитают не назначать эти средства, пока болезнь не достигнет поздних стадий. «Окревус» относительно безопасен: на фоне его использования отмечались преимущественно местные реакции в месте введения препарата (укол окрелизумаба делается 1 раз в 6 месяцев) и увеличение риска развития простудных заболеваний.
Анна Ставина, XX2 век

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Найдены возможные биомаркеры рассеянного склероза

Австралийские нейробиологи обнаружили, что вещество кинуренин, получающееся из незаменимой аминокислоты, может быть связано с развитием тяжелой формы рассеянного склероза.
Во всем мире, по данным Международной федерации рассеянного склероза, в 2013 году насчитывалось 2,3 миллиона человек, больных рассеянным склерозом. Причем, около половины всех больных была подвержена легкой форме болезни, тогда как вторая половина — более тяжелой. Причина такого феномена, как оказалось, может быть связана с аминокислотой триптофаном и кислотой кинурениномп.
Австралийские нейробиологи провели исследование, чтобы выяснить, как именно может развиваться рассеянный склероз. Целью их эксперимента было изучить, какие внутренние механизмы задействованы в переходе от легкой, начальной формы рассеянного склероза к более тяжелой — прогрессирующему рассеянному склерозу. Для этого анализы взяли у двух групп пациентов, у которых были начальная и прогрессирующая формы болезни. Всего исследовали 231 пациента. Акцент в этом исследовании ученые сделали на изучении так называемого кинуренинового пути.
Триптофан — незаменимая аминокислота. Она не синтезируется человеческим организмом, а поступает с пищей в составе белков. Уже известно, что кинуренин образуется из триптофана и связан с воспалением в организме. Ученые выяснили, что путь распада триптофана с участием кинуренина, названный кинурениновым путем, может быть непосредственно связан с прогрессией рассеянного склероза. Кинурениновый путь включает в себя два ключевых вещества: кинуреновую и хинолиновую кислоты. И, как обнаружили нейробиологи, их уровни сильно отклонялись от нормы у больных рассеянным склерозом.
Так, уровень «хорошей» кислоты — кинуреновой, защищающей нейроны от гибели — уменьшался в организме у больных прогрессирующим рассеянным склерозом. Тогда как «плохая» кислота, хинолиновая, напротив, вырабатывалась в большем количестве. Из-за этого происходила гибель нейронов и дальнейшее развитие болезни. Кроме этого, ученые зафиксировали изменение нормальных уровней еще нескольких веществ, участвующих в кинуреновом пути. Так, было обнаружено уменьшение уровня пиколиновой кислоты, также защищающей нейроны от гибели. А содержание агрессивного фактора некроза опухоли-α, который способствует развитию воспаления и гибели нейронов, наоборот повышалось.
Как отмечается в исследовании, до сегодняшнего времени не было общепризнанных маркеров развития прогрессирующего рассеянного склероза. И обнаруженное у больных рассеянным склерозом изменение уровней веществ, участвующих в кинурениновом пути, вполне могут подойти на роль таких биомаркеров. Также, по словам ученых, эти биомаркеры помогут диагностировать и другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Исследование Lim et al. Kynurenine pathway metabolomics predicts and provides mechanistic insight into multiple sclerosis progression опубликовано в журнале Scientific Reports.

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

ОБЩИЙ МЕХАНИЗМ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И БАС

Нейроны и контроль над качеством митохондрий.

LifeSciencesToday по материалам Harvard Medical School: Damage Control. Researchers connect pathway linked to Parkinson’s disease with genes mutated in ALS.

Чтобы клетка могла жить, из нее должны удаляться больные или поврежденные митохондрии — ее «энергетические станции». В головном мозге контроль над качеством митохондрий настолько важен, что нейродегенеративные заболевания можно рассматривать как результат накопления в нейронах дефектных митохондрий.

Поврежденная и здоровая митохондрии. (Фото: National Institute on Aging)

Ученые из Медицинской школы Гарвардского университета связали этот путь, уже ассоциируемый с болезнью Паркинсона, с белками, мутирующими при боковом амиотрофическом склерозе — поражении моторных нейронов, известном также как болезнь Лу Герига. Результаты их исследования опубликованы в журнале Molecular Cell (Heo et al., The PINK1-PARKIN Mitochondrial Ubiquitylation Pathway Drives a Program of OPTN/NDP52 Recruitment and TBK1 Activation to Promote Mitophagy).
В здоровых клетках поврежденные митохондрии разрушаются и утилизируются посредством процесса, называемого селективной аутофагией. В переводе с греческого этот термин означает «самопоедание». В последние годы предметом интенсивных исследований многих лабораторий по всему миру был вопрос о том, как происходит маркировка митохондрий, «приговоренных» к утилизации.

Белки, связанные с болезнью Паркинсона

Повреждение митохондрий является триггером активации двух белков,- PARKIN и PINK1, — маркирующих их поверхность цепочками убиквитина, молекулы, сигнализирующей клетке о необходимости избавиться от этих дефектных органелл. То, что эти белки являются виновниками развития семейной формы болезни Паркинсона с ранним началом, известно уже более десятилетия, но их роль в осуществлении контроля над качеством митохондрий выяснена лишь недавно. А как клетки распознают сигналы о необходимости утилизации и какие белки после распознавания принимают участие в этом процессе, ученые изучают и совсем недолго.
Первые ключевые идеи об этих нижележащих механизмах были представлены несколько лет назад, когда было открыто, что рецепторный белок аутофагии OPTN совместно с протеинкиназой TBK1 участвует в удалении из клеток посредством аутофагии патогенных бактерий. Интересно, что оба эти белка — OPTN и TBK1 — мутируют и при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), но какой вклад они вносят в развитие этого нейродегенеративного заболевания, оставалось неясным.

Группа ученых во главе с Вэйдом Харпером (Wade Harper) механистически связала эти два набора белков и описала многоступенчатый путь контроля над качеством митохондрий. Стоящие у истока каскада реакций белки PARKIN и PINK1 функционируют в начале процесса утилизации митохондрий, связывая убиквитиновые цепочки с дефектными митохондриями, в то время как действующие позднее белки OPTN и TBK1 связываются с этими убиквитиновыми цепочками, делая поврежденные митохондрии мишенями механизма аутофагии.
Важно отметить, что связывание комплекса OPTN-TBK1 с убиквитиновыми цепочками стимулирует активацию TBK1 и последующую активацию убиквитин-связывающей функции OPTN, создавая самоусиливающийся механизм, имеющий важнейшее значение для конечной доставки митохондрий в аутофагосому.

Связь с БАС

С помощью самой современной количественной масс-спектрометрии, редактирования генома и визуализации американские ученые получили детальную картину того, как происходит взаимодействие этих двух молекулярных путей, и смогли составить представление о том, каким образом они могут связывать эти два

Схема из статьи в Molecular Cell

«Впервые нам удалось показать, как убиквитинирование поврежденных митохондрий активирует их удаление. Это дает основания предположить, что потенциально нарушение процесса митофагии может вносить вклад в развитие как БАС, так и болезни Паркинсона», — комментирует результаты исследования Харпер, профессор молекулярной патологии и руководитель кафедры клеточной биологии Harvard Medical School.

Постдокторант его лаборатории Альбан Ордюро (Alban Ordureau), соавтор статьи, и раньше изучал биохимическое взаимодействие PARKIN и PINK1 в процессе специфической маркировки поврежденных митохондрий убиквитином.

«Здесь же речь идет о том, как уже убиквитинированные митохондрии распознаются клеткой и как затем клетка избавляется от них с помощью белков, вовлеченных в развитие двух различных нейродегенеративных заболеваний», — поясняет доктор Ордюро.

Ведущий автор статьи Цзинь-Ми Хэо (Jin-Mi Heo), также постдокторант лаборатории Харпера, открыл, что белок TBK1 активируется при повреждении митохондрий связыванием убиквитиновой цепочки белком OPTN.

Стресс и чувствительность

«Если в клетке стрессу подвергается один путь, могут возникнуть нарушения в других путях», — поясняет доктор Хэо. «Возможно, поэтому мы видим сходные характерные признаки при различных заболеваниях, возникающих вследствие разных причин».

При болезни Паркинсона повреждаются нейроны, вырабатывающие нейромедиатор дофамин, а при БАС нарушена функция моторных нейронов.

«Между различными мутациями, предрасполагающими к развитию болезней, существуют очень сложные взаимодействия, и [имеет значение] в каких типах клеток они действуют», — дополняет коллегу профессор Харпер. «В зависимости от типа клеток развивается та или иная болезнь».
Одна из идей состоит в том, что разные типы нейронов проявляют к токсичным белкам или токсичным органеллам — таким как дефектные митохондрии — разную чувствительность. Моторные нейроны, например, гораздо длиннее, чем большинство нейронов головного мозга; поэтому они могут быть более чувствительны к накоплению определенных типов токсичных белков или органелл, чем другие типы нейронов, продолжает Харпер. Мутации при определенных заболеваниях могут отражать чувствительность к различным типам грузов аутофагосом. Результатом будет поражение моторных нейронов при БАС и дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.

«Удивительно то, что гены болезни Паркинсона действуют выше пути, мутирующего при болезни моторных нейронов», — говорит Харпер. «Таким образом, мы имеем генетическую чувствительность в этом пути, которая должна быть разной в разных клетках».

Может оказаться, что это общий механизм, используемый клетками для того, чтобы избавляться от самого различного поврежденного материала в разных типах нейронов.

«Мы приступаем к выяснению этого вопроса», — делится планами профессор Харпер.

МИТОХОНДРИИ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нарушения в митохондриях понижают уровни клеточной энергии и приводят к нейрональной дисфункции.

LifeSciencesToday по материалам Gladstone Institutes: Loss of Cellular Energy Leads to Neuronal Dysfunction in a Model of Neurodegenerative Disease

Новое исследование, проведенное учеными Институтов Гладстона, впервые показывает, что нарушения в митохондриях клеток головного мозга снижают уровни клеточной энергии и вызывают нейрональную дисфункцию в одной из моделей нейродегенеративных заболеваний. Связь между митохондриями, недостатком энергии и нейродегенерацией предполагалась давно. Однако из-за недоступности достаточно чувствительных тестов для оценки уровня АТФ (единицы клеточной энергии, генерируемой митохондриями) в отдельном нейроне эту связь не удавалось всесторонне изучить ни в одном из предыдущих исследований.

В данной работе, статья о результатах которой (Pathak et al., The Role of Mitochondrially Derived ATP in Synaptic Vesicle Recycling) выбрана статьей недели журнала The Journal of Biological Chemistry, были разработаны новые тесты, позволяющие более точно измерить выработку энергии клетками мозга. Используя усовершенствованные тесты, ученые измерили уровни энергии в нейронах на модели синдрома Лея — генетически наследуемого нейродегенеративного заболевания, повреждающего митохондрии. Они установили, что ассоциируемая с синдромом Лея генетическая мутация снижает уровни АТФ и что этого снижения достаточно, чтобы вызвать значительную дисфункцию клеток.

«То, что дефекты в митохондриях приводят к снижению энергетических уровней, оказывая токсическое воздействие на нейроны, предполагалось всегда», — говорит первый автор статьи Дивья Патхак (Divya Pathak), PhD, постдокторант Института нейродегенеративных заболеваний Гладстона (Gladstone Institute of Neurological Disease). «Но никому не удавалось это доказать из-за недоступности необходимых тестов. Теперь мы продемонстрировали связь между поврежденными митохондриями, потерей АТФ и нейрональной дисфункцией. Следующий шаг — понять, верна ли эта связь в отношении таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера».

Используя свои новые методы на здоровых нейронах, исследователи определили и энергетические пороги, необходимые для поддержания везикулярного цикла — процесса высвобождения клетками головного мозга нейромедиаторов, посредством которого осуществляется межклеточная коммуникация. В ходе экспериментов они блокировали гликолиз — еще один способ производства клетками АТФ — теперь в получении энергии нейроны были вынуждены полагаться только на митохондрии. Это позволило более точно оценить вклад митохондриальной АТФ в различные стадии данного цикла и то, как этот процесс нарушается при дисфункции митохондрий.

На основе своих экспериментов ученые показали, что наиболее энергозатратным процессом является возвращение везикул в клетку после высвобождения нейромедиатора. В модели синдрома Лея клеткам не хватало АТФ для завершения именно этого этапа цикла.

Кроме того, исследователи сравнили уровни энергии в синаптических пузырьках (везикулах), из которых отгружаются нейромедиаторы, с митохондриями и без таковых. Примечательно, что оба типа везикул имели достаточно АТФ для поддержания цикла везикул и разницы в энергетических уровнях в том и другой случае не наблюдалось. На основании этих данных ученые сделали вывод, что в нормальных условиях АТФ из везикул с митохондриями быстро диффундирует в везикул без митохондрий. Таким образом, даже лишенные митохондрий везикулы располагают достаточной энергией для выполнения своей функции. По их мнению, очень важно определить, способны ли лишенные митохондрий везикулы должным образом функционировать при заболеваниях, сопровождающихся нарушением распределения митохондрий.

По словам старшего автора исследования Кена Накамура (Ken Nakamura), MD, PhD, большое значение для интерпретации этих результатов имеет проведение экспериментов на здоровых и на больных клетках.

«Чтобы разобраться в изменениях при заболеваниях, нам очень нужно понять основы клеточной биологии в нормальных условиях», — объясняет ученый. «Выявление наилучших терапевтических мишеней для нейродегенеративных заболеваний стоит того, чтобы потратить время на изучение этих базисных биологических процессов».

Источник: Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru