Старение и рак
IBM Watson поможет бороться с медикаментозной устойчивостью раковых клеток
Компания IBM, Geektimes
Ученые изучают раковые заболевания многие десятки лет. За все это время специалисты достигли успехов, о которых можно сказать, что они значительные. Разработаны, например, новые медицинские препараты, которые помогают бороться с раковыми клетками. Эти препараты — нечто вроде умных бомб, поражающих лишь цель и оставляющие все остальное неповрежденным.
Врачи с энтузиазмом относятся к новым лекарствам, хотя в этой бочке меда есть своя ложка дегтя. Точнее, не ложка, а целый бочонок: со временем некоторые разновидности раковых клеток приобретают устойчивость к таким лекарствам. В итоге эффективность лечения с течением времени снижается, и значительно. Опасность этого в том, что врачи могут остаться без надежных инструментов для борьбы с раком. Исследователи из Гарварда и MIT (Massachusetts Institute of Technology) начали совместную с IBM работу над поиском решения этой проблемы.
Исследователи надеются при помощи IBM Watson Health решить несколько сложных задач в своем проекте. Одна из таких задач — расшифровка генома раковых клеток тысяч пациентов, страдающих от разных типов рака. Причем секвенирование генома будет выполняться два раза. Первый раз — через некоторое время после диагноза, второй раз — после того, как раковые клетки перестанут реагировать на лекарственные препараты, которые прежде действовали очень эффективно.
Все эти данные позволят ученым обнаружить изменения в геноме клеток опухоли, которые и приводят к появлению устойчивости к воздействию лекарственных препаратов. Скорее всего, у некоторых людей клетки раковой опухоли более устойчивы к влиянию лекарств, чем у всех прочих пациентов. Выявление особенностей генома резистивных клеток — жизненно важная задача, решение которой позволит спасти тысячи и тысячи жизней. В идеале каждый онкологический пациент должен получать индивидуальное лечение — и знание генетических особенностей человека поможет это осуществить. IBM Watson уже сейчас работает в некоторых больницах, изучая истории болезней тысяч пациентов, советуя врачам подбирать комбинацию лекарственных препаратов, оптимальную в каждом конкретном случае.
Именно комбинирование лекарственных препаратов позволяет преодолеть резистивность раковых клеток, увеличивая шанс пациента на ремиссию. Информация о геноме человека поможет также ответить на вопрос, почему некоторые пациенты изначально никак не реагируют на определенные медикаменты с назначением альтернативного способа лечения.
«Это игра в шахматы с раком», — говорит Эрик Лендер, основатель и руководитель BroadInstitute. «Мы делаем шаг, вводя в организм пациента лекарство. Рак делает встречный ход. Мы должны знать, что этот шаг может означать для того, чтобы сделать оптимальный ответный ход. Мы должны знать все комбинации противника». (См.
Информация, которую собирают авторы проекта, будет доступна для научного сообщества. Открытые данные позволят другим ученым изучить текущие наработки и предложить свои варианты способов борьбы с медикаментозной устойчивостью раковых клеток. Для того, чтобы получить максимальное количество генетических данных, участники проекта будут использовать новый способ получения фрагментов ДНК раковых клеток — прямо из крови пациента. Этот способ получил название «биопсия крови», и его эффективность, по словам Тодда Голуба (ToddGolub), одного из участников исследования, аналогична эффективности обычной биопсии. Но вот скорость забора проб ДНК в этом случае гораздо выше, плюс нет необходимости использовать довольно болезненную для пациента процедуру. Плюс ко всему, участники исследования, пациенты различных онкологических центров и больниц, могут жить где угодно — для получения генетического материала такого человека хватит небольшой капли крови.
«Наша цель — добиться того, чтобы, когда пациент приходит к доктору, он получал результаты развернутого анализа раковых клеток с информацией о том, что стало причиной болезни», — заявил Голуб. «Врач в этом случае будет знать, какие препараты использовать, и понимать, какой эффект окажет введение в организм пациента того либо иного лекарственного препарата. И врачи смогут до появления устойчивости раковых клеток к препарату использовать иное лекарство, на которое больные клетки еще не выработали резистивность».
IBW Watson уже работает в Китае по программе Watson for Oncology, помогая подбирать индивидуальное лечение для каждого из пациентов. В обычных больницах у врачей просто нет времени на поиск индивидуального способа лечения пациентов, поэтому в ход идут общепринятые во врачебной практике методы. IBM Watson, проанализировав генетический материал пациентов, может быстро подобрать курс для любого человека. Для этого используется база данных, содержащая около 15 миллионов страниц текста медицинской тематики.
Сейчас в проекте Watson for Oncology принимает участие ряд медицинских центров и больниц. Это, к примеру, Международная больница Бумрунград (Таиланд),
Кремниевые наночастицы против рака
Татьяна Перевязова,
Известно, что химические вещества, с помощью которых врачи борются со злокачественными опухолями, очень токсичны и для всего остального организма. К сожалению, часто бывает, что пациенты онкоклиник, даже поборов рак, не могут справиться с последствиями самого лечения. Поэтому в течение уже нескольких десятилетий множество ученых со всего мира ищут способы лечения рака не настолько губительные для всего организма в целом. Один из способов локальной доставки препарата непосредственно к опухолевым клеткам разработали российские ученые из МГУ, МИФИ, Российского Онкологического Научного Центра имени
В основе разработки, предложенной учеными, лежит применение биосовместимых и биодеградируемых кремниевых наночастиц. Они пронизаны множественными порами, за счет чего способны буквально впитывать в себя различные вещества. Внутрь наночастиц вводят лекарственный препарат, действие которого направлено на гибель опухолевых клеток. Далее исследователи используют свойство злокачественных опухолей накапливать внутри себя любые включения, которые могут находиться в организме даже в ничтожно малом количестве. Но возникает проблема: пока наночастицы пройдут путь до места локализации опухоли, лекарства могут теряться, выходя из пор. Для того, чтобы предотвратить этот процесс, наночастицы покрывают термочувствительным полимером.
После того, как такие «запечатанные» наночастицы введены в опухоль, лекарственный препарат «выпускают» в результате изменения свойств полимера при нагревании до температур выше 370С. «В культуру опухолевых клеток вводились наночастицы с противоопухолевым препаратом», — рассказывает один из авторов этой работы, ведущий научный сотрудник лаборатории цитотехнологии и лаборатории тканевой инженерии Института Теоретической и Экспериментальной Биофизики РАН Андрей Александрович Кудрявцев, — «после этого мы подвергали наночастицы либо электромагнитному, либо инфракрасному облучению. В этих условиях температура образцов повышалась, полимерное покрытие сжималось, выпуская действующее вещество из пор».
В своих экспериментах ученые продемонстрировали, что при использовании такого покрытия для наночастиц эффективность противоопухолевых препаратов многократно возрастает. Исследователи показали действенность такого способа лечения злокачественных опухолей не только на клеточных культурах, но и на живых организмах. После однократного введения системы наночастиц с полимерным покрытием, несущей противоопухолевые препараты, для лечения мышей с привитой опухолью в сочетании с электромагнитным излучением отмечалось явное подавление роста карциномы и продление жизни испытуемых животных.
Еще одно преимущество предлагаемого способа лечения — биоразлагаемость наночастиц пористого кремния, которые могут выводиться из организма естественным путем. Таким образом, наночастицы пористого кремния могут найти применение в биомедицине в качестве способа локальной доставки лекарственных препаратов для лечения злокачественных опухолей.
В дальнейшем исследователи планируют оптимизировать основные параметры предложенного ими метода. Видимо, подобная терапия будет состоять из нескольких повторяющихся циклов введения наночастиц с противоопухолевым препаратом и электромагнитного облучения для инициирования выхода противоопухолевого препарата. Кроме того, исследователям необходимо подобрать наиболее подходящие свойства наночастиц, такие как, например их размер, концентрация, доза введения в организм для достижения главной цели — полного удаления злокачественной опухоли.
Работа проводилась при поддержке гранта РНФ №
Химиотерапия
Онколог Маттиас Доббельштейн — об этапах развития химиотерапии, повреждении ДНК и антионкогене p53.
Существует много вариантов интерпретации термина «химиотерапия». То, что мы называем химиотерапевтическими препаратами, представляет собой вещества, которые разрушают раковые клетки, но если быть более точным, то эти соединения разрушают клеточную пролиферацию. Это означает вмешательство в целостность и репликацию ДНК или нарушение веретена деления.
Развитие химиотерапии
Термин «химиотерапия» появился около 100 лет назад, когда немецкий врач Пауль Эрлих, который обнаружил, что химически синтезированное соединение сальварсан активно в отношении бледной трепонемы — микроорганизма, ответственного за ранее неизлечимое заболевание сифилис. Узнав об этом открытии, германский император предложил расширить концепцию химиотерапии для лечения не только инфекционных заболеваний, но и рака.
Так какой же был первый противораковый препарат? Во время мировых войн на полях сражений применялись различные виды химического оружия. Среди них особый интерес представляют азотистые иприты, которые являются алкилирующими агентами ДНК. На итальянском острове Бари произошел инцидент: взорвалось судно, загруженное азотистым ипритом, в результате чего большое количество газа было выпущено на жителей города. Это трагическое событие интересно тем, что выжившие люди впоследствии страдали от анемии. Способность костного мозга к генерации новых клеток крови была скомпрометирована. Этот класс алкилирующих агентов, как потом стало ясно, препятствует размножению лейкозных клеток. Алкилирующие агенты — одно из первых химиотерапевтических средств, используемых в лечении.
Еще один подход к химиотерапии был изобретен бостонским ученым Сидни Фарбером. Он обнаружил аминоптерин — антиметаболит фолиевой кислоты, который мешал синтезу ДНК. В экспериментальном испытании он вводил инъекции аминоптерина молодому пациенту с лейкемией, в результате ребенок вошел в ремиссию. К сожалению, ремиссия длилась недолго, болезнь вернулась, но появилось понимание, что химические препараты способны подавлять рост раковых клеток.
Таргетные терапии
Так началась охота за противораковыми препаратами. Но вскоре стало понятно, что этот поиск оказался сложным и довольно ненаучным предприятием. Препараты разрабатывались на основе данных испытаний их антираковой потенции, которые проводились методом проб и ошибок, а не с помощью попыток объяснить молекулярную составляющую терапии.
В конце
Однако такие мощные соединения не были найдены для большинства других видов рака. С одной стороны, раковым клеткам часто удается избежать таргетных препаратов и развиваться независимо от таргетного фактора, используя, например, альтернативный способ передачи сигнала через киназы. Устойчивость также может быть выработана в отношении классической химиотерапии, но, так как она нацелена на целые молекулярные аппараты, устойчивость встречается гораздо реже. Следовательно, основная антираковая терапия до сих пор состоит из классической химиотерапии и пока не была заменена таргетной.
Роль гена p53
В более 50% раковых опухолей обнаружена мутация антионкогена р53. P53 зачастую называют «стражем генома», и он служит как главный регулятор, согласно которому клетка делает выбор: исправить повреждение и выжить или претерпеть апоптоз, то есть программируемую клеточную смерть. В результате было спрогнозировано, что опухолевые клетки без p53 были бы более чувствительными к классическим химиотерапевтическим средствам, так как у них бы не было важного механизма регулирования.
В конце
Чем это объясняется? Ответ на этот вопрос лежит в многообразии эффектов активации р53. P53 способен остановить клеточный цикл путем активации фактора транскрипции р21, регулирующего последующие звенья сигнальных каскадов. И остановленный клеточный цикл — это довольно благоприятное местонахождение для клетки, если она была поражена большой дозой химиотерапевтического агента. Дальше процесс может развиваться в двух направлениях: либо клетка решает исправить поражение и перезапускает клеточный цикл, либо она подвергается апоптозу. Таким образом, то, является р53 полезным или токсичным для клеточного цикла, зависит от стадии клеточного цикла и класса химиотерапии. Поэтому сейчас p53 не играет большой роли в прогнозировании клинических методов лечения рака.
Лечение через активацию p53
Статус p53 раковых клеток является наиболее распространенной определяющей характеристикой: лишь половина всех видов рака имеет мутации p53, что делает эти клетки отличными от здоровых клеток пациента. Как мы могли бы использовать эту разницу? Одна из идей заключается в фармакологической активации p53 и попытке защитить здоровые клетки от химиотерапевтических препаратов, действующих в фазах чувствительных клеток, таких как репликация ДНК и деление клеток. Это интересный подход, так как у пациентов, получающих классическое химиотерапевтическое лечение, часто возникают побочные эффекты: анемия, заболевания
Так есть ли способ активировать p53 фармакологическим путем? Оказалось, что маленький ингибитор нутлин стабилизирует p53 негенотоксичным путем. Она делает его устойчивым к его антагонисту и негативному регулятору MDM2. Испытания in vitro клеточных линий показывают обнадеживающие результаты, и лечение с помощью нутлина останавливает клеточный цикл и защищает клетки от репликативных и митотических токсичных препаратов. В экспериментах на животных, однако, нутлин стимулирует анемию, от которой призван защищать.
Химиотерапия и ДНК
Чрезвычайно важная макромолекула, которая является мишенью многих классов классической химиотерапии, содержит наш генетический код — ДНК. Таким образом, содержание и ремонт ДНК являются важными составляющими способности клетки к выживанию. Они также представляют собой интересную область для развития противораковых методов лечения. Биохимически повреждение ДНК проявляется в виде химической модификации оснований, таких как алкилирование и одиночные и двойные разрывы ДНК. Эти изменения ДНК приводят к активации различных белков, реагирующих на повреждения ДНК.
Первоначально было выявлено лишь несколько факторов: киназы ATM, ATR, Chk1 и Chk2. На протяжении многих лет были выявлены факторы, регулирующие последующие звенья сигнальных каскадов. Их достаточно много, каждый из них состоит из различных видов белков. Они включают в себя главным образом киназы, но также и другие белки, такие как убиквитинлигазы, одним из которых является известный BRCA1 (рак молочной железы 1) — фактор, связанный с раком молочной железы и яичников. BRCA1 стал важным прогностическим маркером как для классической химиотерапии, так и для таргетной. Это означает, что его наличие или отсутствие оказывает сильное влияние на решение врача, касающееся терапии. Тем не менее BRCA1 является исключительным случаем среди факторов повреждения ДНК: только он имеет прогностическое влияние на клинические решения.
Поначалу исследователи рака мечтали об измерении уровней факторов повреждения ДНК и проектирования таргетной терапии в соответствии с результатами, однако этот подход оказался в значительной степени неудачным. С другой стороны, тестируется новый подход, в частности ингибирование реакции повреждения ДНК путем ингибирования повреждения ДНК киназ ATM, Chk1 и Wee1 с использованием специфических ингибиторов малых молекул против них. В клеточных линиях in vitro, так же как на моделях с животными, было выявлено, что слабый ответ на повреждение ДНК может усилить повреждение, причиненное классическими химиотерапевтическими препаратами. В 2016 году этот подход вступил в начальную стадию клинических испытаний.
Будущее химиотерапии
Классическая химиотерапия не способна излечить все виды рака, но в некоторых случаях, особенно в случае раковых заболеваний у детей, она способна продлить жизнь или даже вылечить болезнь. Поиск эффективных противораковых соединений был медленным, но устойчивым. В такой сложной и многогранной области, как лечение рака, желательны даже просто устойчивые улучшения, даже если процесс слишком медленный, чтобы оправдать высокие ожидания. Эти устойчивые улучшения должны побудить нас продолжать вкладывать все больше и больше усилий в исследования, чтобы получить улучшения в сфере лечения онкологических больных.
Об авторе:
Маттиас Доббельштейн — Professor of Molecular Oncology, Head of Department of Molecular Oncology,
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
Защитить кости от метастазов
Когда рак молочной железы (РМЖ) распространяется по организму, он может разрушить здоровые кости пациента, вызывая множество проблем. Учёные из Института рака Хантсмана (Huntsman Cancer Institute) при Университете Юты (University of Utah) обнаружили новый механизм, лежащий в основе метастатического поражения костей. Они также выяснили, как заблокировать его при помощи лекарственного средства. Предварительные результаты испытаний нового препарата выглядят многообещающе.
Результаты исследования были опубликованы в издании Science Translational Medicine (Andrade et al., RON kinase: A target for treatment of
Ежегодно около 400 тыс. человек по всему миру погибают, поскольку рак молочной железы распространился по организму. Приблизительно при 75% случаев метастатического РМЖ присутствуют поражения костей.
Руководительница исследования Алана Вельм (Alana Welm), доцент онкологии Университета Юты, поясняет: «Когда рак груди распространяется в кóсти, он разрушает их. Процесс при этом сходен с развитием остеопороза, но он гораздо масштабнее. Рак разъедает костную ткань, в буквальном смысле слова приводя к появлению дыр в скелете».
Пациенты при этом страдают от боли и переломов. Если метастазы проникли в позвоночник, позвонки могут разрушиться, что приведёт к компрессии спинного мозга.
Чтобы изучить процесс поражения костной ткани, Вельм и её коллеги ввели опухолевые клетки в костную ткань мышей. Кости подопытных животных начали разрушаться, что, в целом, не характерно для мышей. Затем учёные обнаружили, что некоторые клетки РМЖ выделяют белок, стимулирующий макрофаги. Этот белок захватывался так называемым «белком RON», что и заставляло клетки кости секретировать кислоту, разрушающую костную ткань.
Выяснив механику процесса, учёные вывели линию мышей, у которых отсутствовал ген, ответственный за синтез белка RON. Таким образом они планировали выяснить, что произойдёт в отсутствие рецептора к белку, стимулирующему макрофаги.
«Мы обнаружили, что это защищает кости от распада, — рассказывает Вельм. — Процесс разрушения замедлился, возможно, в 10 раз, практически полностью остановился. Даже если опухолевые клетки проникали в костную ткань, кости мыши сохранялись намного лучше».
Но человеческие гены нельзя просто «выкинуть». Поэтому учёные обратились за помощью к биотехнологической компании, которая занималась разработкой ингибитора белка RON. Препарат был протестирован на мышах — и вновь результат был положительным. Животные дольше могли перемещаться на собственных лапах и меньше страдали от переломов.
Компания к этому моменту начала проведение клинических испытаний I фазы. Вельм и её коллеги присоединились к этому исследованию, чтобы изучить влияние препарата на кости людей. Но, так как основной целью испытаний была оценка безопасности нового лекарства, количество участников было небольшим. В группу вошли как мужчины, так и женщины, страдавшие различными онкологическими заболеваниями. Метастатических поражений костей не было ни у одного из участников. Однако почти все добровольцы были старше 50 лет, а значит, у них могли развиться возрастные нарушения костного метаболизма. А у нескольких женщин уже начал прогрессировать остеопороз. Результаты испытаний оказались обнадёживающими.
Метаболизм (ремоделирование) костной ткани характеризуется двумя противоположными процессами: образованием новой костной ткани и резорбцией (деградацией) старой. Масса кости зависит от баланса между резорбцией и образованием кости в конкретный период времени. В норме количество новой ткани эквивалентно разрушенной. При всех заболеваниях скелета происходят нарушения процессов ремоделирования кости, что сопровождается отклонениями в уровне биохимических маркеров.
«Мы смогли изучить образцы крови участников исследования до начала терапии и через 28 и более дней приёма препарата. И мы видели, как уменьшается количество маркеров возрастных нарушений костного метаболизма, — поясняет Вельм. — Почти в двух третьих случаев мы видели, как снижаются показатели, связанные с разрушением костной ткани. И приблизительно у такого же числа пациентов повысилась концентрациям маркеров, указывающих на восстановление костей».
У женщин эффект был более заметным, возможно, за счёт того, что в постменопаузальном периоде нарушения обновления костной ткани более выражены. После первого месяца терапии у 72% пациенток активность процессов разрушения кости снизилась на 25%.
Препарат хорошо переносился, количество побочных эффектов было небольшим. Результаты испытаний I фазы выглядят обнадёживающе. Но теперь требуется следующий шаг — исследование эффективности нового лекарства непосредственно при РМЖ. Поскольку не все типы опухолей груди выделяют белок, стимулирующий макрофаги, учёные планируют сосредоточиться на пациентах, у которых уровень этого белка высок.
По данным исследователей, белок, стимулирующий макрофаги, секретируется опухолевыми клетками РМЖ приблизительно в 40% случаев. «Если мы сможем помочь 40% пациентов с метастатическим раком груди — это огромный шаг вперёд. Даже если я увижу, что наша работа помогла
Исследовательница считает, что новый препарат может хорошо работать в комбинациях с уже известными средствами, особенно у пациентов, резистентных к существующим методам лечения. Также она надеется, что средство будет эффективно при других типах рака, поражающих костную ткань, и при остеопорозе.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
Новая перспектива в лечении рака
Занимаясь изучением раковых стволовых клеток, которые способны внезапные рецидивы, казалось бы, излеченной болезни, группа ученых ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН во главе с заведующим лабораторией индуцированных клеточных процессов доктором биологических наук Сергеем Богачевым обнаружила у них уникальное свойство: они оказались способны захватывать экстраклеточные фрагменты ДНК.
Используя эту особенность, ученые смогли пометить раковые стволовые клетки: они ввели специфический флуорохромный краситель в
—
Ученым удалось установить, что фрагменты ДНК, попавшие в стволовую раковую клетку через определенный временной промежуток после воздействия цитостатиками (применяются при химиотерапии), не дают клетке завершить процесс восстановления, и она погибает. На этом взаимодействии была построена стратегия лечения лабораторных мышей от асцитной опухоли
Положительные результаты дали и эксперименты с колониями человеческих клеток, пораженными глиобластомой (именно эта разновидность рака стала причиной смерти Жанны Фриске). Новая стратегия лечения, основанная на обнаруженном природном механизме поглощения клетками фрагментов ДНК, может быть применима к большинству разновидностей раковых опухолей. Правда, в каждом случае необходимо разрабатывать свой регламент лечения (в одних случаях для групп пациентов, в других — индивидуальный). Однако полученные результаты уже позволяют исследователям ФИЦ ИЦиГ СО РАН говорить о том, что в терапии онкологических заболеваний появились новые горизонты.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru