Механизмы старения

Хронический стресс

Авторы:

Понимание данного механизма старения расширяется благодаря работам таких исследователей как П. В. Ландфилд, К. К. Вонг, А. К. Залта, С. Д. Люпиен и др.

История:

Термин «стресс» в современном понимании используется лишь около 50 лет. Этот термин был позаимствован из физики Г. Селье. Г. Селье начал использовать термин «стресс» в 1920-х гг.

 Он был одним из первых исследователей, кто стал изучать биологический стресс, и в своих работах привел убедительно продемонстрировал, что стресс влияет на здоровье. В конце 1960-х гг. начались многочисленные исследования, в которых ученые анализировали взаимосвязь между стрессом и разными заболеваниями. К концу 1970-х гг. чрезвычайно возрос интерес к стрессу в медицине. Было проведено множество исследований, касающихся нейроэндокринных, молекулярных и иммунологических сторон стресса. К 1990-м гг. стресс стал составной частью современного научного понимания всех областей физиологии и функционирования организма человека и одной из самых больших метафор в жизни западного общества.

Пример:

У пожилых людей повышается уровень стресс-гормона кортизола. Этот жизненно важный гормон необходим, чтобы при остром стрессе быстро мобилизовать поступление в кровь запасов глюкозы, аминокислот, липидов, подавить воспалительные процессы.

В то же время, если повышенная в течение длительного времени концентрация кортизола может нарушать питание тканей, вызывать артериальную гипертензию, а также подавляет функцию гиппокампа (отдела головного мозга, отвечающего за память). В результате у пожилых людей снижена память, способность к обучению, повышена раздражительность и склонность к депрессиям. 

Описание:

Стрессом называется неспецифическая реакция организма на любое воздействие, вызывающее нарушение постоянства внутренней среды. Факторы, способствующие возникновению в организме стресса, довольно многочисленны. 

Они могут быть внешними (экзогенными): повышенная или пониженная температура окружающей среды, колебания концентрации кислорода в воздухе, травмы, гиподинамия, инфекции, избыток или недостаток питательных веществ, токсины и химические мутагены, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет. 

Они также могут быть внутренними (эндогенными): психологический, нейрогормональный, оксидативный стресс, митохондриальный стресс и стресс эндоплазматической сети.Старение с полным основанием можно назвать хроническим стрессом. 

С возрастом все большее количество физиологических констант нашего тела выходит за допустимые пределы. Наиболее явно нарушение постоянства видно по отклонениям от нормы показателей крови — ее pH, уровня глюкозы и других питательных веществ, количества липопротеинов разных классов, концентрации витаминов, макро- и микроэлементов. Возникающие отклонения вызывают активизацию компенсаторных процессов, которые зачастую приводят к большему повреждению, чем сами отклонения.

Дополнения и критика:

В ходе недавних исследований, проведенных в Гарвардской школе медицины, был раскрыт физиологический механизм, обуславливающий связь между хроническим стрессом и острым нарушением функции сердечно-сосудистой системы. Как оказалось, длительный стресс запускает в организме каскад реакций, приводящих к избыточному производству лейкоцитов — защитных клеток иммунной системы, которые аккумулируются в артериях и ведут к образованию осложненных, склонных к разрыву и образованию тромбов атеросклеротических бляшек, что в итоге приводит к инфаркту или инсульту.

Публикации:

• Kerr, D. Steven, et al. «Chronic stress-induced acceleration of electrophysiologic and morphometric biomarkers of hippocampal aging." The Journal of neuroscience 11.5 (1991): 1316–1324.
• Simon, Naomi M., et al. «Telomere shortening and mood disorders: preliminary support for a chronic stress model of accelerated aging." Biological psychiatry 60.5 (2006): 432–435.
• Juster, Robert-Paul, Bruce S. McEwen, and Sonia J. Lupien. «Allostatic load biomarkers of chronic stress and impact on health and cognition." Neuroscience & Biobehavioral Reviews 35.1 (2010): 2–16.
• Kiecolt-Glaser, Janice K., et al. «Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6." Proceedings of the national Academy of Sciences 100.15 (2003): 9090–9095.

Хроническое воспаление

Авторы:

Данное направление разрабатывается рядом исследователей, среди которых Д. Камписи, Х. Я. Чанг, К. Е. Финч, Н. С. Дженни и др.

История:

Исследования воспалительного процесса насчитывают тысячи лет. В последние годы процесс воспаления активно исследуется на молекулярном уровне.

Пример:

Атеросклероз представляет собой пример хронического заболевания, в котором задействованы воспалительные механизмы. Увеличение численности лейкоцитов в крови характеризует начало этого заболевания. Болезнь развивается при участии разнообразных медиаторов воспаления, которые находятся под влиянием клеток врожденного и приобретенного иммунитета

Описание:

Воспаление — это часть комплексного биологического ответа тканей организма на вредные воздействия, например, на патогенные организмы, поврежденные клетки или другие раздражители.
Целью воспалительного процесса является устранение начальной причины повреждения клеток, удаление некротических клеток и тканей, поврежденных вредным внешним воздействием или в ходе воспалительного процесса, и запуск тканевой репарации.
Воспаление может быть либо острым, либо хроническим. Острое воспаление представляет собой начальный ответ организма на вредные стимулы. Хроническое воспаление — это затянувшееся воспаление.

Старение человека характеризуется хроническим слабо выраженным системным воспалением, и это явление получило название «воспаление старения». Воспаление старения является высоко значимым фактором риска как возникновения осложнений болезней, так и смертности у пожилых людей, поскольку большинство, если не все болезни, связанные со старостью, имеют воспалительный патогенез. Среди таких болезней можно назвать атеросклероз, болезнь Альцгеймера и рак.

Дополнения и критика:

Процессы воспаления возникают в результате целого комплекса изменений. При старении происходит нарушение регуляции иммунной функции. 

В частности, происходит сбой в работе стволовых ниш кроветворных клеток и, как следствие, чрезмерное увеличение количества моноцитов и макрофагов, способных вызывать воспалительные процессы в стенках сосудов и даже в тканях головного мозга. В ответ на накопление повреждений в ДНК и дисфункциональных митохондрий происходит избыточная активация механизмов врожденного иммунитета — формируется старение-зависимый секреторный фенотип, сопровождающийся выбросом воспалительных сигнальных веществ. Секреция воспалительных цитокинов также связана с увеличением количества жировых клеток, которые, помимо функции запасания жиров, играют в организме роль распределенной эндокринной системы.

Публикации:

• Franceschi, Claudio, and Judith Campisi. «Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases." The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 69.Suppl 1 (2014): S4-S9.
• Chung, H. Y., et al. «Molecular inflammation as an underlying mechanism of the aging process and age-related diseases." Journal of dental research 90.7 (2011): 830–840.
• Finch, C. E. «Inflammation in aging processes: an integrative and ecological perspective." Handbook of the Biology of Aging (2010): 275–96.
• Jenny, Nancy S. «Inflammation in aging: cause, effect, or both?» Discovery medicine 13.73 (2012): 451–460.

Нарушение обмена веществ

Авторы:

Исследование данного механизма старения активно проводятся А. Бартке, Д. А. Синклер, Д. Е. Браун и другими учеными.

История:

История изучения метаболизма охватывает несколько столетий. В настоящее время активно изучаются метаболические нарушения, связанные со старением, с целью улучшения качества жизни и разработки методов, позволяющих увеличить продолжительность жизни.

Пример:

Изменения, происходящие с возрастом в клеточном обмене веществ, и, особенно, в метаболических путях образования энергии, часто ведут к заболеваниям или ускорению процесса старения, в частности, к развитию диабета, жировой дистрофии печени, сердечно-сосудистых заболеваний, бесплодия и рака.

Описание:

Обмен веществ, или метаболизм — это набор химических реакций, которые обеспечивают поддержание жизнеспособности клеток и всего организма.
Процесс старения характеризуется тем, что нарушения обмена веществ постепенно нарастают. Эти нарушения включают резистентность к инсулину, физиологическое сокращения уровня гормона роста (GH), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и половых стероидов.

Возможно, именно процесс старение является наиболее частой причиной нарушения обмена веществ и связанных с ним заболеваний, среди которых сахарный диабет второго типа, сердечно-сосудистые заболевания и приступы. Резистентность к инсулину является главной составляющей метаболического синдрома и очень часто наблюдается у пожилых людей. Метаболический синдром проявляется увеличением глюконеогенеза в печени, увеличением образования жировой ткани, нарушениями синтеза гликогена и усвоения глюкозы в скелетной мускулатуре. Брюшное ожирение, которое очень часто развивается при старении, вносит основной вклад в развитие метаболического синдрома.
Старение также связано с возрастанием количества провоспалительных цитокинов, которые также взаимодействуют с инсулином. Возрастание количества этих цитокинов связано как висцерального жира, которое происходит в пожилом возрасте, так и с синтезом провоспалительных цитокинов стареющими клетками. Перечисленные возрастные изменения обмена веществ и распределения жировой ткани в организме ускоряют старение и проявление различных болезней.

Дополнения и критика:

Результаты исследований, выполненных на экспериментальных животных и человеке, указывают на то, что процесс старения сопровождается изменениями в способности тела регулировать баланс воды и электролитов, прежде всего натрия. Как правило, происходит дегидратация тканей, гипо- или гипернатриемия, наблюдается в целом негативный минеральный баланс. Кроме того, пожилые люди гораздо более восприимчивы к изменению этого баланса, чем молодые.

Нарушение баланса некоторых минералов, в частности кальция и магния, при старении способствует остеопорозу. Оно связано с нарушением усвоения минералов и витамина D в кишечнике, изменением функции почек при старении. Недостаток магния может вызывать дополнительное снижение продукции мелатонина, ухудшая качество сна.

Публикации:

• Barzilai, Nir, et al. «The critical role of metabolic pathways in aging." Diabetes 61.6 (2012): 1315–1322.
• Rana, Karan S., et al. «The interaction between metabolic disease and ageing." Global journal of obesity, diabetes and metabolic syndrome 1.1 (2014).
• Wu, Lindsay E., Ana P. Gomes, and David A. Sinclair. «Geroncogenesis: metabolic changes during aging as a driver of tumorigenesis." Cancer cell 25.1 (2014): 12–19.

Эпигенетические изменения

Авторы:

Данное направление разрабатывается рядом исследователей, среди которых А. Д. де Грей, Я. Вийг, Р. Холлидей и др.

История:

История эпигенетических исследований связана с исследованиями эволюции и развития. Долгое время эпигенетику многие не признавали совсем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали о ней. В 

основном, это происходило потому, что знания о природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в организме были очень расплывчатыми. Фактически, эпигенетика в современном понимании разрабатывалась и продвигалась отечественными селекционерами — И. В. Мичуриным, Ф. Д. Лысенко и их последователями, а также некоторыми зарубежными учеными, в частности исследователем реснитчатых простейших Д. Л. Ненни (D. L. Nanney). При этом понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе эпегенетической регуляции экспрессии генов, возникло только в начале 2000-х гг. 

Пример:

Как известно, однояйцевые близнецы являются клонами — точными генетическими копиями друг друга. Метильный профиль их хромосом в одних и тех же сравниваемых тканях в раннем детстве тоже практически совпадает. Однако к старости рисунок метильной разметки хромосом близнецов резко отличается, несмотря на генетическую идентичность и одновозрастность.

Описание:

Несмотря на регулярные поломки хромосом и снижение эффективности их починки с возрастом, мутации довольно редки и накапливаются с возрастом медленно.

 Частота образования раковых заболеваний и других возраст-зависимых патологий говорит о том, что изменения в активности генов при старении наступают гораздо быстрее. Как оказалось, другой тип изменений хромосом — эпимутации, то есть изменения активности генов без изменения последовательности ДНК — наступает во много раз чаще и вносит более значительный вклад в старение. Эпимутации связаны с деактивацией или активацией генов за счет изменения рисунка метильных меток, расставленных по геному. Наличие метильных групп в буквах генетического кода заставляет ген замолчать, в то время как убирание метилирования вновь активирует ген. Все это нужно организму для того, чтобы на основе одного и того же генотипа создавать клетки и ткани с разным набором активных генов и синтезируемых ими белков. Те белки и функции, которые нужны нейронам головного мозга, ни к чему клеткам печени, и наоборот. 

С возрастом происходит глобальное деметилирование генома, вызывающее активацию генов, которые в норме должны «молчать». 

Оно провоцируется поломками хромосом, возрастным снижением активности ферментов, расставляющих метильную метку, избытком аминокислоты гомоцистеина, недостаточным уровнем половых гормонов. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена. 

Напротив, ряд важных генов, например, гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Таким образом, в различных тканях с возрастом хаотично накапливаются эпимутации, приводящие к изменению активности многих (от 1 до 10%) генов. Как теперь известно, эпимутации являются причинами разных видов рака, атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабета, болезни Альцгеймера.

Дополнения и критика:

1. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена.
2. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.

Публикации:

• de Grey, Aubrey DNJ. «Protagonistic pleiotropy: why cancer may be the only pathogenic effect of accumulating nuclear mutations and epimutations in aging." Mechanisms of ageing and development 128.7 (2007): 456–459.
• Vijg, Jan. «The role of DNA damage and repair in aging: new approaches to an old problem." Mechanisms of ageing and development 129.7 (2008): 498–502.
• Gravina, Silvia, and Jan Vijg. «Epigenetic factors in aging and longevity." Pflügers Archiv-European Journal of Physiology 459.2 (2010): 247–258.
• Holliday, Robin. «Perspectives in aging and epigenetics." Epigenetics of Aging. Springer New York, 2010. 447–455.

Механизмы старения

Старение напоминает очень сложный пазл — это одно из самых комплексных и малоизученных явлений в биологии. В старении задействован целый комплекс изменений на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Различаются механизмы старения делящихся и постмитотических клеток, стволовых и дифференцированных клеток. Ускорению старения способствуют изменения внутренней среды организма — превышение уровней глюкозы, некоторых липидов (холестерина, омега-6, насыщенных и трансжиров), аминокислот (метионина, триптофана), гормонов глюкокортикоидов, провоспалительных цитокинов, преобладание прооксидантов над антиоксидантами. Напротив, контролирование вышеперечисленных факторов — залог активного долголетия.

Не менее важны с точки зрения старения и факторы окружающей среды (ионизирующие излучения, количественный и качественный состав пищи), образ жизни (режим сна, регулярность приема пищи), физическая нагрузка, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), психологические стрессы. В силу множественности причин у каждого человека скорость старения до определенной степени индивидуальна. Даже у одного и того же индивида разные органы стареют с разной скоростью.

На молекулярном уровне старение обусловлено труднорепарируемыми повреждениями макромолекул — агрегатами полиубиквитинированных и карбонилированных белков, конечными продуктами гликирования, липофусцином, окислительными повреждениями и разрывами ДНК, перекрестным сшивкам макромолекул, глобальным возраст-зависимым деметилированием генома. Данные изменения трудно устранимы и нарушают работу структур клетки — митохондрий, ядра, лизосом, рибосом, митотического аппарата. В результате происходит замедление метаболизма, снижение уровней важных гормонов, нарушение регуляции жизненно важных процессов репарации и регенерации в организме.

В результате взаимодействия глюкозы и аминокислот образуются конечные продукты гликирования. Они взаимодействуют с особыми RAGE рецепторами на поверхности клеток, вызывая воспалительные реакции. Привлекаемые цитокинами к очагу воспаления клетки иммунной системы — макрофаги — атакуют и повреждают данный участок ткани, выбрасывая свободные радикалы. Подобные процессы в стенке сосудов, например, ведут к развитию атеросклероза.

С возрастом происходит постепенное накопление нефункциональных митохондрий. Причиной этому являются делеции митохондриальной ДНК при размножении митохондрий внутри клетки. Более короткие, поврежденные мтДНК легче реплицируются, поэтому в клетке начинают преобладать нефункциональные митохондрии с дефектами ДНК. Поврежденные митохондрии являются источником свободных формиловых пептидов и внеклеточной мтДНК. Данные молекулы вызывают воспалительные реакции в организме, так как напоминают по своей структуре бактериальные. Как известно, митохондрии являются основным поставщиком энергетической валюты клетки — АТФ. Недостаток АТФ сказывается на таких энергозатратных процессах как протеасомальная деградация поврежденных белков, аутофагия, репарация повреждений ДНК. Активная протеасома и аутофагия необходимы для устранения поврежденных белков и структур клетки. Кроме того, дефектные митохондрии образуют большое количество свободных радикалов, приводящих к перекисному окислению липидов мембран, карбонилированию белков, окислительному повреждению оснований ДНК.

Карбонилированные белки становятся гидрофобными и начинают агрегировать. Продукты перекисного окисления липидов взаимодействуют с белковыми агрегатами и ДНК, образуя перекрестные сшивки. Нерастворимый продукт взаимодействия окисленных белков и липидов — липофусцин, поврежденные митохондрии и агрегаты белков — накапливаются в лизосомах, структурах клетки, предназначенных для переваривания внутриклеточного мусора. Этот процесс носит название аутофагии. Для активации литических ферментов лизосом необходима кислая среда. Скопление непереваренных структур приводит к ингибированию протонного насоса лизосом и они утрачивают способность к аутофагии, что приводит к еще большему скоплению внутриклеточного мусора и утрате контроля качества митохондрий. Порочный круг замыкается.

Помимо контроля качества внутриклеточных структур, аутофагия является процессом, в результате которого голодающая клетка восполняет запасы аминокислот для синтеза новых белков. На поверхности лизосом находится мультибелковый комплекс киназы mTOR, который активирует синтез новых белков, рост и деление клеток при наличии в клетке достаточного количества аминокислот, таких как метионин. В то же время киназа mTOR подавляет аутофагию, осуществляющуюся при участии лизосом.

При активации mTOR клетка гипертрофируется — увеличивается в размерах. В ней происходит ускорение биосинтеза белка, часть из которых не успевает приобретать нативную конформацию и агрегирует, скапливаясь в эндоплазматической сети. В результате развивается ответ на неправильно свернутые белки (unfolded protein response) и стресс эндоплазматической сети (endoplasmic reticulum stress) — процесс, приводящий к старению или апоптозу. Активация mTOR приводит к ингибированию аутофагии, и, следовательно, к накоплению белковых агрегатов и дисфункциональных митохондрий.
Проблемы, связанные с дисфункциональными митохондриями и накоплением агрегатов белков (амилоида) и липофусцина, преобладают в постмитотических (неделящихся) клетках, таких как нейроны и мышечные волокна.

В делящихся клетках, к которым относятся стволовые клетки, клетки эндотелия сосудов, кишечного и кожного эпителия, фибробласты, ключевую роль их старении играет генетическая нестабильность, которая возникает при ошибках, связанных с удвоением ДНК и процессом деления.

Укорочение теломер, блокирование репликационной вилки, дезаминирование метилцитозина, транспозиции мобильных генетических элементов, окислительные повреждения нуклеотидов, сшивки ДНК-белок и ДНК-ДНК, одно- и двухцепочечные разрывы нитей ДНК приводят к накоплению мутаций, эпимутаций и поломкам хромосом. Все эти процессы лежат в основе подавления экспрессии жизненно важных генов, репликативного и стресс-индуцированного клеточного старения, в том числе стволовых клеток.

Старение связано не только с повреждением и накоплением мутаций в ДНК, но и с эпигенетическими сдвигами. Эпигенетические изменения — это изменения в ДНК, не связанные с изменением последовательности нуклеотидов. Сюда можно отнести изменение уровня метилирования ДНК (модификация, выключающая активность гена или целого сегмента хромосомы), модификацию гистоновых белков (защищающих и регулирующих активность молекулы ДНК), изменение спектра некодирующих РНК. Эпигенетические изменения при старении отвечают за тканеспецифическое изменение экспрессии около 10% генов нашего генома.

Стареющие клетки выделяют провоспалительные цитокины, проонкогенные факторы роста и металлопротеиназы, разрушающие ткань и вызывающие системные изменения в организме. Разрушение матрикса и изменение соотношения ростовых факторов в микроокружении стволовой клетки (стволовой нише) приводит к аберрантной диференцировке, при которой вместо необходимых для регенерации ткани типов клеток возникают другие, не являющиеся необходимыми. Проонкогенные и провоспалительные факторы совместно с генетической нестабильностью способствуют опухолевому перерождению стволовой клетки. Воспалительные процессы подталкивают стволовые клетки к несимметричному делению, в результате которого уменьшается количество стволовых клеток в ткани.

Воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте, связанные с неправильным режимом питания или нездоровой пищей, приводят к обеднению и качественному перерождению микрофлоры, в пользу более патогенных видов, например к активизации Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis и Escherichia coli. Такие изменения через активизацию рецепторов TLR на поверхности клеток индуцируют активность ключевого транскрипционного фактора воспаления — NF-kB, который запускает секрецию провоспалительных цитокинов, оказывающих воздействие на весь организм.

Хронические воспалительные процессы, возникающие с возрастом в результате действия патогенной микробиоты, высвобождения фрагментов поврежденных митохондрий, циркуляции конечных продуктов гликирования и их взаимодействия с RAGE, секреторного фенотипа сенесцентных клеток, вызывают системные изменения в организме, в том числе в головном мозге. Цитокины воспаления активируют клетки микроглии, клетки иммунного происхождения в ткани головного мозга. Активированные воспалением клетки микроглии негативно влияют на функцию гипоталамуса — ключевого нейро-эндокринного регулятора физиологических функций организма, коры больших полушарий, отвечающих за когнитивные процессы, и гиппокампа, отвечающего за память и отсутствие депрессии. В этих процессах ключевую роль также играет транскрипционный фактор NF-kB.

Профессор РАН, д.б.н., Москалев А.А.

О старении в схемах

Сбой «внутренних часов»

Авторы:

Исследованием данного механизма старения занимаются М. Д. Аллман, В. Поутас, О. В. Риз и другие ученые.

История:

Самые ранние упоминания о циркадных процессах датируются IV  в. до н. э., капитан одного из кораблей флота Александра Македонского, описал суточные движения листьев тамаринда.

 Циркадные, или суточные, процессы в организме человека упоминаются в китайских медицинских текстах, датируемых приблизительно XIII в. Первым из сохранившихся на бумаге наблюдений над эндогенными циркадными ритмами считается работа 1729 г. французского исследователя Ж.-Ж. Д’Орте де Майрана, который изучал движения листьев растения Mimosa pudica. В 1918 г. Д. С. Сжимански показал, что животные способны поддерживать 24-часовой ритм активности, даже если внешние стимулы, такие как свет и изменения температуры, отсутствуют. В начале 1970-х гг. Р. Конопка и С. Бензер выделили дрозофилу с мутаций, связанной с циркадным ритмом, и картировали «циркадный» ген, который стал первым обнаруженным генетическим компонентом «внутренних часов». Ж. Такахаши открыл первый «циркадный» ген млекопитающих, исследуя мышей, в 1994 г. Термин «циркадный» был введен Ф. Халбергом в конце 1950-х гг.

Пример:

Сбой внутренних часов организма создает предрасположенность к системному воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому и диабету, нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна.

Некоторые острые патологии, такие как гипертонический криз, инфаркт миокарда, приступ астмы и аллергии, иногда имеют привязку к определенному времени суток.

Описание:

«Внутренними часами» организма называют циркадные ритмы — циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи. Несмотря на связь с внешними стимулами, циркадные ритмы имеют эндогенное происхождение.

Центральные (в головном мозге) и периферические (в печени, легких, сердце, почках, коже) «внутренние часы» играют немаловажную роль в регуляции метаболизма, циклов сна и бодрствования, ритмичности секреции гормонов, физической активности, перистальтики кишечника, температуры тела и артериального давления, регуляции уровней метаболитов в крови. 

Остановка «внутренних часов» вызывает окислительный стресс, нарушение синтеза регуляторных и других белков, воспалительные процессы, нечувствительность к инсулину, гормональный дисбаланс. Нарушение синхронизации между «внутренними часами» и сигналами из окружающей среды приводит к появлению симптомов усталости, дезориентации, бессоннице, ухудшению общего состояния здоровья.

Дополнительная критика

Исследованиями, проведенными на лабораторных животных, было показано, что с возрастом снижается активность ключевых генов, контролирующих внутренние часы организма. Так, мыши, у которых снижение активности было вызвано мутацией в этих генах, живут значительно меньше нормальных животных. В то же время, искусственная активация некоторых из этих генов в мышечной ткани мышей приводила к увеличению продолжительности жизни. Аналогичные результаты были получены и на дрозофиле. Таким образом, сбой внутренних часов тоже соответствует трем характеристикам критерия, подходящего для выявления старения: его проявления можно зарегистрировать на ранней стадии, наличие сбоя ускоряет старение, а предотвращение — замедляет старение.

Публикации:

• Baudouin, Alexia, et al. «Differential involvement of internal clock and working memory in the production and reproduction of duration: A study on older adults." Acta Psychologica 121.3 (2006): 285–296.
• Allman, Melissa J., et al. «Properties of the internal clock: first-and second-order principles of subjective time." Annual review of psychology 65 (2014): 743–771.
• Perbal, Séverine, et al. «Effects of internal clock and memory disorders on duration reproductions and duration productions in patients with Parkinson’s disease." Brain and cognition 58.1 (2005): 35–48.
• Turek, Fred W., et al. «Effects of age on the circadian system." Neuroscience & Biobehavioral Reviews 19.1 (1995): 53–58.

Нарушение регенерации тканей

Авторы:

Исследование данного механизма старения проводит ряд ученых, среди которых Т. А. Рандо, К. Д. Хатчинсон, Р. О. Ореффо и др.

История:

Благодаря исследованиям, проведенных в 1961 г. Л. Хейфликом и П. С. Мурхедом, была обнаружена взаимосвязь между способностью тканей к регенерации и клеточным старением. Многочисленные исследования, проведенные с тех пор и до наших дней, позволили установить, что процессы клеточного старения лежат в основе нейродегенерации, остеопороза, дистрофии сетчатки, потери слуха, сердечно-сосудистых заболеваний, саркопении, одряхления, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, недостаточности функций легких и почек, а также канцерогенеза.

Пример:

В зрелой скелетной мускулатуре, где резидентные специализированные стволовые клетки («сателлитные клетки») способны осуществлять быструю и высоко эффективную регенерацию в ответ на повреждение, с возрастом наблюдается утрата регенеративного потенциала.

Описание:

Ткани сохраняются благодаря балансу между клеточным старением и регенерацией. При старении происходит постепенная утрата клеточных функций. 

Регенерация — это восстановление поврежденной ткани, позволяющее сохранить функцию данной ткани в организме. Регенерация тканей обычно осуществляется за счет тканеспецифических стволовых клеток, поскольку они сохраняют способность делиться и самовосстанавливаться в течение всей взрослой жизни, давая начало множеству специализированных типов клеток, которые могут заменить поврежденные клетки.
C возрастом большинство тканей постепенно утрачивают свои регенеративные способности. Это связано с сокращением количества стволовых клеток, с нарушением их способности самовосстанавливаться и дифференцироваться в определенном направлении и/или с ингибирующей активностью местных и системных факторов в нишах старых стволовых клеток. 

Следует отметить, что нарушение регуляции регенеративных процессов может вносить вклад в увеличение частоты заболеваемости раком в пожилом возрасте.

Дополнения и критика:

Клеточное старение — универсальное явление. Ученым удалось наблюдать накопление неспособных к делению клеток с возрастом в коже, сетчатке, печени, селезенке, аорте, почках, легких человека и различных животных (приматов, грызунов, рыб).

Публикации:

• Conboy, Irina M., and Thomas A. Rando. «Aging, stem cells and tissue regeneration: lessons from muscle." Cell cycle 4.3 (2005): 407–410.
• Pekovic, Vanja, and Christopher J. Hutchison. «Adult stem cell maintenance and tissue regeneration in the ageing context: the role for A‐type lamins as intrinsic modulators of ageing in adult stem cells and their niches." Journal of anatomy 213.1 (2008): 5–25.
• Smith, James Oliver, et al. «Skeletal tissue regeneration: current approaches, challenges, and novel reconstructive strategies for an aging population." Tissue Engineering Part B: Reviews 17.5 (2011): 307–320.
• Elmore, Lynne W., et al. «Upregulation of telomerase function during tissue regeneration." Experimental biology and medicine 233.8 (2008): 958–967.

Нарушение системной регуляции

Авторы:

Исследования данного механизма старения проводили А. Москалев, Ф. Ву, С. Имаи и другие ученые.

Пример:

Многочисленные исследования российских и америкеанских исследователей показали, что активация или подавление определенных генов в центральном нейроэндокринном регуляторе метаболизма — гипоталамусе — замедляет старение во всем теле.

Описание:

Регуляция обмена веществ, постоянства внутренней среды (гомеостаза), а также осуществления системных функций (дыхание, выделение, пищеварение, кровообращение, иммунитет) жизненно важна. Ее нарушение приводит к различным заболеваниям и повышает вероятность смерти. 

В то же время все эти регуляторные процессы подвержены возраст-зависимым изменениям, большинство из которых неблагоприятно. Например, нередко утрачивается способность поддерживать постоянство концентрации сахара, липидов и электролитов в крови, pH крови, артериального давления, уровней гормонов. Таким образом, нарушение системной регуляции — ключ к старению. Данный процесс проявляется на ранних этапах старения, его обострение ускоряет старение, противодействие ему замедляет старение. 

Физиологическая регуляция всех функций организма находится под контролем нервной и эндокринной систем, каждая из которых претерпевает существенные изменения при старении. С возрастом нарушается функция таких отделов центральной нервной системы, как гипоталамус, гипофиз и эпифиз, что негативно влияет на работу периферических эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, надпочечников, половых желез) и диффузной эндокринной системы. 

В результате выходят за пределы нормы и суточной ритмики многие жизненно важные гормоны, что повышает риск десятков заболеваний. 

На клеточном уровне старение также обусловлено нарушением регуляции. Примерно половина всех белков, принимающих участие как в развитии возраст-зависимых патологий, так и в обеспечении долголетия человека, — это регуляторные белки, требующиеся для восприятия и передачи сигналов между клетками и извне.

 Гормональные сдвиги, нарушения межклеточных коммуникаций и генетическая нестабильность обусловливают изменение регуляции активности сотен и тысяч генов, в зависимости от типа ткани, и прежде всего генов, необходимых для роста и деления клеток, а также для обеспечения стрессоустойчивости. 

Дополнения и критика:

Различные эндокринные железы подвержены возрастным изменениям в различной степени. Одни железы, к примеру тимус, очень рано достигают максимального развития, и уже к началу полового созревания их функция резко снижается. У большинства других эндокринных желез интенсивность функционирования уменьшается только при старении, да и то постепенно. В то же время, активность вазопрессина (гормон гипоталамуса) и гонадотропинов (гормоны передней доли гипофиза) с возрастом растет и снижается лишь в очень преклонном возрасте.

Публикации:

• Satoh, Akiko, and Shin-ichiro Imai. «Systemic regulation of mammalian ageing and longevity by brain sirtuins." Nature communications 5 (2014).
• Matsumoto, A. M., et al. «Aging and the neuroendocrine regulation of reproduction and body weight." Experimental gerontology 35.9 (2000): 1251–1265.
• Imai, Shin-ichiro, and Jun Yoshino. «The importance of NAMPT/NAD/SIRT1 in the systemic regulation of metabolism and ageing." Diabetes, Obesity and Metabolism 15.s3 (2013): 26–33.
• Wu, Frederick CW, et al. «Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93.7 (2008): 2737–2745.

Генетическая нестабильность

Авторы:

Изучение данного механизма старения проводится такими исследователями, как К. Невелинг, М. Б. Кастан, Р. А. Бекмен и др.

История:

Понимание роли данного механизма в процессе старения пришло благодаря исследованиям, которые стали активно проводится, начиная с 1990-х гг. Корреляция между старением и генетической нестабильностью проанализирована на разнообразных биологических системах.

Пример:

Важным доказательством того, что генетическая нестабильность является критерием старения, служат синдромы ускоренного старения. Этот синдром связан с врожденными мутациями в генах, управляющими починкой ДНК. Такие мутации приводят к тому, что молодые люди или даже дети начинают проявлять признаки старения и выглядеть как пожилые. Ускоренное старение проявляется также в результате экспериментально вызываемых мутаций в генах восстановления ДНК у мышей.

Описание:

Основные функции нашего тела контролируются генами, находящимися в хромосомах ядра. В каждой клетке имеется всего две копии каждой хромосомы, да и те не являются идентичными — могут иметь разные варианты одного и того же гена (аллели). Поэтому повреждение молекул ДНК, из которых состоят хромосомы, может иметь печальные последствия для функций, выполняемых клеткой. Всплеск повреждений ДНК и мутаций, наблюдаемый при старении, носит название генетической нестабильности.

Одно из проявлений генетической нестабильности — укорочение теломер (особых участков на концах хромосом). Теломеры играют важную защитную роль, поэтому клетки с поврежденными теломерами не способны поделиться или даже выжить, а иногда, напротив, начинают бесконтрольно делиться — становятся раковыми.

С возрастом накапливаются поломки хромосом не только в области теломер, но и по всей их длине. Это связано прежде всего с тем, что механизмы репарации (починки) ДНК перестают эффективно работать. Любое повреждение нуклеотидов, из которых состоят гены, или разрыв цепочки ДНК на фоне недостатка репарации в стареющей клетке становится причиной мутации. Чем больше мутаций приобретает клетка, тем она менее жизнеспособна или выше риск, что она станет опухолевой.

Еще одной причиной генетической нестабильности при старении является активизация «прыгающих генов» (мобильных генетических элементов, ретротранспозонов). Это вирусоподобные фрагменты ДНК, затаившиеся в наших хромосомах. Как правило, они инактивированы при помощи большого количества метильных меток. В местах возникновения случайных разрывов ДНК хромосомы менее доступны для ферментов, расставляющих метильные метки. Происходит активация ретротранспозонов — они начинают копироваться и перепрыгивать на другие участки хромосомы. При этом они могут прихватить с собой фрагменты важных клеточных генов, а также включать одни гены и выключать другие. Происходит дестабилизация генома, приводящая к хаосу и клеточному старению.

Дополнения и критика:

Для того чтобы теломеры не укорачивались в половых клетках и эмбриональных стволовых клетках, в них активен специальный фермент — теломераза. Он достраивает теломеры после каждого деления. Однако в клетках большинства тканей и органов человека ген одного из компонентов теломеразы отключен или работает очень слабо. Побочным следствием такого выключения является так называемое репликативное старение — прекращение способности к делению. Природа пошла на этот шаг, чтобы обезопасить развивающийся организм от смертельного заболевания — рака. Обычные клетки не могут делиться более определенного числа раз, что тормозит образование опухолей.
Примерно по тем же причинам, что и ретротранспозоны, в старых клетках активируются молчащие вирусные инфекции. В результате запускаются воспалительные реакции.

Публикации:

• Kastan, Michael B., ed. Genetic instability and tumorigenesis. Vol. 221. Springer Science & Business Media, 2012.
• Strehler, Bernard L. «Genetic instability as the primary cause of human aging." Experimental gerontology 21.4 (1986): 283–319.
• Slagboom, P. Eline, and Jan Vijg. «Genetic instability and aging: theories, facts, and future perspectives." Genome 31.1 (1989): 373–385.
• Beckman, Robert A., and Lawrence A. Loeb. «Genetic instability in cancer: theory and experiment." Seminars in cancer biology. Vol. 15. No. 6. Academic Press, 2005.