Международная научная конференция "Биология старения: клеточное старение, регуляция и вмешательства" была организована Сингапурским научным агентством A-Star и проходила в г. Сингапур с 22 по 24 октября. 07 декабря 2015 года, 11:30

Министр здравоохранения Сингапура в приветственном слове отметил, что сейчас средняя продолжительность жизни в Сингапуре составляет 83 года, что является существенным рывком по сравнению с предыдущими годами. Перед участниками конференции выступил также руководитель A*Star, сингапурского агентства по науке и технологиям, тем самым подтвердив тот факт, что исследования в данной области имеют высочайший приоритет в одной из ведущих экономик Азии и мира. К слову сказать ни на одной из организованных нами международных конференций по старению в России не обращались с вступительным словом к участникам Президент РАН или министр здравоохранения.

Лекция директора Института старения Колледжа Альберта Эйнштейна Nir BARZILAI «Как умереть очень молодым, но как можно позже?» была посвящена исследованиям роли инсулиноподобного сигнального пути (IGF-1) в старении и долголетии. Метаанализ показывает, что высокая активность данного сигнального пути способствует повышенному риску возникновения таких возраст-зависимых заболеваний как рак груди, простаты и толстой кишки. Однако при этом у людей снижается вероятность остеопороза и когнитивных нарушений. Нир отметил, что самки мышей, которым кололи моноклональные антитела против IGF-1R, жили на 30% дольше из-за меньшего уровня рака.

Знаменитый клинический геронтолог Tamas FULOP в своем выступлении отстаивал классическую концепцию, которая подразделяет старение на «физиологическое» и «патологическое». Он считает, что старение не болезнь, так как есть на его взгляд примеры «успешного старения». Кстати на вопрос отчего же тогда умирают те кто «успешно стареет», он не нашел ответа. И это понятно, ведь по его определению «здоровое» старение лишено проявлений болезней, отчего же тогда люди умирают?

FULOP коснулся в своем докладе потенциальных биомаркеров биологического старения и риска развития возраст-зависимых патологий. К ним он отнес показатели одряхления (скорость хотьбы в старости, силу кисти, VO2max), уровень инсулина, инсулинорезистентность, уровень глюкозы натощак+тест на толерантность к глюкозе, HbA1, адипонектин, двухэнергетическая рентгеновского абсорбциометрия аномального ожирения, липопротеиды высокой и низкой плотности, артериальное давление, скорость пульсовой волны, толщина стенки интимы, диастолическая функция левого желудочка, маркеры воспаления (CRP, IL-6, TNF-a), когнитивyst функции (когнитивные тесты, функциональная МРТ), количество лимфоцитов, лимфоидно/миелоидное соотношение, IGF-1, трийодтиронин, эпигенетический профиль (метилирование ДНК), почечный клиренс (60–90 лет).

Jane CAULEY — специалист по клиническим исследованиям остеопороза. Согласно ее докладу, переломы у мужчин коррелируют с семейным статусом (у неженатых больше), умеренными физическими нагрузками (они профилактируют), уровнем воспаления (высокий TNF повышает риск) и гормона-витамина 3(OH)D (его недостаток в сыворотке увеличивает риски).

Claudio FRANCESCHI раскрыл связь воспаления с питанием и старением. Он без сомнения прав, когда обращает внимание на то, что наравне с патологическими изменениями, при старении активизируются адаптивные стратегии, призванные компенсировать накопившиеся повреждения. Среди них активация иммунной и нейроэндокринной функций организма. Другой вопрос, что, на мой взгляд, гиперкомпенсация может быть не менее разрушительной чем вызвавшее ее повреждение. Действительно, как отмечает автор доклада, воспаление участвует во всех возраст-зависимых заболеваниях (канцерогенезе, сердечно-сосудистых заболеваниях, метаболическом синдроме, болезни Альцгеймера, хронической обструктивной легочной болезни, саркопении, одряхлении, старческой депрессии).

Иммунная система долгожителей имеет свои особенности. У людей 100+ лимфобласты более устойчивы к индукции апоптоза, при этом они имеют более высокий базальный уровень образования АФК, более развитые лизосомы, способны поглощать и переваривать другие клетки. У 100+ людей повышены уровни как факторов воспаления, так и антивоспаления, которые их уравновешивают.

Воспаление может возникать под действием внешних (цитомегаловирус, патогенная микрофлора, паразиты — так называемый внешний экспозом) и внутренних (внутренний экспозом — активные формы кислорода, внеклеточные митохондриальные ДНК, кардиолипин, конечные продукты гликирования, агалактозилированные N-гликаны, inflamma-miR, внеклеточная АТФ, мочевая кислота, церамиды, амфотерин HMGB1, продукты жизнедеятельности микробиоты кишечника). Уровень циркулирующих мтДНК увеличивается с возрастом, являясь мощным воспалительным стимулом. Возраст-зависимые болезни Клаудио рассматривает как результат потепенного, системного и длительного ауто-воспалительного процесса, запускаемого внешним и внутренним экспозомами, которому благоприятствует возрастное снижение иммунного ответа.

Этот же докладчик затронул тему эпигенетических биомаркеров старения. Для многих тканей таковым является статус метилирования 353 CpG динуклеотидов, что обеспечивает оценку эпигенетического возраста человека с точностью 2.9 лет относительно хронологического (S. Horvath. Genome biology 2013).

Клаудио отметил выраженную антивоспалительную роль короткоцепочечных жирных кислот. Такие кислоты как ацетат, n-пропионат, n-бутират являются конечными продуктами бактериальной анаэробной ферментации пищевых волокон. Они выделяются в больших количествах (например 20 мМ в толстом кишечнике) бактериями-комменсалами (относящимися к кластеру IV и XIV клостридий) и служат клеткам кишечника важным источником энергии. Кроме того, бутират является ингибитором деацетилаз гистонов и улучшает метаболизм, например нарушения связанные с высокожировой диетой, снижая также выраженность мышечной атрофии при старении. Бутират обладает антивоспалительными свойствами и продлевал жизнь прогероидным мышам и дрозофилам.

Клаудио предлагает рассматривать возраст-зависимые заболевания как сегментарные синдромы ускоренного старения, вовлекающие/влияющие (по причине образа жизни, генетических и анатомических особенностей) определенные органы и молекулярные пути в большей степени чем другие, где старение и воспаление развивается быстрее.

Joao Pedro de MAGALHAES отметил, что в 18 релизе базы данных Genage нашли свое место уже 2054 гена старения и долголетия. Под его руководством также создана открытая онлайн база данных генома практически нестареющего млекопитающего — голого землекопа www.naked-mole-rat.org и гренландского кита www.bowhead-whale.org Его группа применила in silico подход для поиска новых геропротекторов. Они сопоставили транскриптом при ограничении калорийности с транскриптомами при действии малых молекул. Наибольшего совпадения удалось добиться для…рапамицина.

Matthew RONDINA рассказал о том, что старение сопряжено с гиперактивацией тромбоцитов, что приводит к повреждающему тромбо-воспалению. Увеличивается уровень циркулирующих агрегатов тромбоцитов с моноцитами, что является биомаркером возрастной активации данного процесса и индуктором синтеза воспалительных цитокинов MCP-1 и IL-8.

Emilie COMBET. Микробиота кишечника формируется под влиянием типа родов, раннего кормления, диеты после отнятия от груди, диеты на протяжении всей жизни, применения лекарств, стресса, внешнесредовых факторов, в меньшей степени — генетических факторов (исследования близнецовым методом). Полифенолы пищи играют важную антивоспалительную роль. Однако биодоступность исходных веществ крайне низка. Местом их метаболизма и всасывания его продуктов в кровь является толстый кишечник, вернее обитающая в нем микробиота. В крови после употребления богатой полифенолами пищи можно обнаружить такие фенольные кислоты и соединения как: 3-hydroxyphenylacetic acid, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, hippuric acid, homovanillic acid, hydroxytyrosol, quercetin, coumaric, protocatechuic, caffeic acid, dihydrocaffeic acid, ferulic, isoferulic, dihydroferulic, dihydroisoferulic, dimethoxycinnamic, protocatechuic acid, vanillic, kaempferol, isorhamnetin, catechin. Они обладают противовоспалительными свойствами, влияют на процессы гликирования и видовое разнообразие бактерий (Viassopoulos, Lean, Combet — Food&Function 2014).

Luigi FONTANA. Изучали изменение физиологических показателей у здоровых людей 20–50 лет не страдающих ожирением под воздействием низкокалорийной диеты в течение 2 лет. Прежде всего отмечены гормональные адаптации — снижение уровней инсулина, лептина, Т3 и температуры тела, половых гормонов, воспаления, окислительного стресса, увеличение адипонектина, кортизола. Ограничение белков снижает уровень в сыворотке IGF-1 (Fontana et al., Oncotarget 2013).

Tze Pin NG.Одряхление сопровождается мультисистемными физиологическими нарушениями: воспалением, изменением иммунитета, саркопенией, анемией, относительным дефицитом анаболических гормонов (андрогенов и гормона роста), избытком катаболических гормонов (кортизола), невосприимчивостью к инсулину, дефицитом микронутриентов, окислительным стрессом. Небольшие нарушения в сумме дают мультипликативный эффект, выражающийся в коморбидности и одряхлении. В иммунной системе предиктором одряхления являются высокодифференцированные CD8+CD28-CD27+ лимоциты.

Masataka SUGIMOTO. При старении в легких снижается уровень эластиновых волокон, емкость и эластичность легких, центральное сопротивление дыхательных путей, увеличивается пространство альвеол.

Thomas RANDO. Гетерохронный парабиоз (присоединение кровеносной системы молодой особи к старой) способствует омоложению стволовых клеток старых мышц и печени, омоложению нейрогенеза, васкуляризации головного мозга, омоложению обонятельной памяти, сердечной мышцы, заживлению старых костей, пролиферации бета-клеток поджелудочной железы. Исследования с помощью метода парабиоза позволили выявить циркулирующие в крови факторы, способствующие старению (Wnt, C1q?, TGF-b, eotaxin/CCl11, b-microglobulin) и противодействующие ему (GDF11, oxytocin). Изучение уровней метилирования ДНК позволяет определять возраст мышечных стволовых клеток мышей. Ингибирование NFkB приводит к омоложению стареющего эпителия (Adler 2007 Genes Dev). Гематопоэтические стволовые клетки омолаживаются ингибированием mTor (Chen 2009 Sci Signal).

Anis LARBI. Инволюция тимуса и увеличение продолжительности жизни наивных CD4 T клеток с возрастом приводит к старению иммунной системы, которое проявляется в увеличении смертности от инфекционных заболеваний, канцерогенезу, снижению эффективности вакцинаций, аутоиммунным заболеваниям. Иммунологическими стрессорами, ускоряющими старение и эрозию иммунной системы являются патогенные вирусы/бактерии/грибы, раковые клетки, воспаление и окислительный стресс.

Stephan SIGRIST. Природный полиамин спермидин проявляет целый комплекс защитных эффектов на грызунах: он активирует аутофагию и подавляет старение артерий, способствует образованию CD8+ T клеток памяти. Концентрация спермидина повышена в крови 90-100-летних. Функциональная связность головного мозга уменьшается с возрастом, нарушаются функциональные связи. Спермидин препятствует этому нарушению и связанному с ним ухудшению памяти.

Brian KENNEDY. Рапамицин и его аналоги — небезопасные фармпрепараты (Soefje, Karnad, Brenner. Target Oncol. 2011).
Гормон печени FGF21 индуцируется при ограничительной диете, ограничении метионина, голодании, физических упражнениях, воздействии метформина, рапамицина и акарбозы, PAPP-A нокауте, трансгенном SIRT1, у карликовых мышей Снелла. Трансгенная сверхэкспрессия FGF21 увеличивает продолжительность жизни мышей.